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肿瘤新药:LOXO-292突破性治疗方法

【本文为疾病百科知识,仅供阅读】发布时间:2018-09-13 10:55 来源:未知打印

Loxo Oncology公司今日宣布其研发的高选择性的RET抑制剂LOXO-292,被FDA授予突破性治疗方法认定,用于治疗携带RET基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和甲状腺髓样癌(MTC)患者。具体来说就是LOXO-292用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC患者,这些患者接受全身治疗,并且在铂类化疗和抗PD-1或抗PD-L1治疗后有进展; 用于治疗RET突变的MTC患者,这些患者接受全身治疗后进展,并且没有其他替代治疗选择,该批准是基于I期LIBRETTO-001研究结果。今天小编就汇总下针对RET靶点的已上市的靶向药,凡德他尼,卡博替尼,乐伐替尼以及未上市的3种在研的高选择的RET抑制剂BLU-667,loxo-292以及RXDX-105。
 

 

RET基因介绍

在非小细胞肺癌中,RET归类于可扩展驱动突变列表,约1%~2%的NSCLC患者发生RET基因融合,其中在EGFR、KRAS及ALK均为野生型的NSCLC患者中发生比率为16%,在非吸烟者和腺癌患者中更常见。

RET基因的突变形式有2种,RET融合以及RET的点突变。

RET融合常见于NSCLC患者(2%)以及乳头状甲状腺癌(10-20%)。在NSCLC中RET常见的融合形式为KIF5B-RET融合,而在MTC患者中RET常见的融合形式为CCDC6-RET或者NCOA4-RET。

RET突变则存在于约60%的甲状腺髓样癌中,常见的点突变形式为RET M918T。其中66%的患者接受过多个靶点激酶抑制剂,易发生耐药突变位点V804M。

 

美国FDA获批肺癌靶向新药:LOXO-292突破性治疗方法

 

LIBRETTO-001研究设计

该研究纳入82例患者,其中RET融合阳性患者49例,包括38例NSCLC患者,9例甲状腺乳头状癌,2例胰腺癌。RET突变患者29例,仅包括甲状腺髓样癌患者。其余4例是其他类型的患者。所有患者接受了8组LOXO-292治疗,剂量剂量爬坡遵循经典3+3模型设计,范围从每天20mg到240mg,每天两次(20 mg QD→240 mg BID)。主要研究终点选取MTD(较大耐受剂量),次要终点包括不受威胁性和ORR。

美国FDA获批肺癌靶向新药:LOXO-292突破性治疗方法

 

美国FDA获批肺癌靶向新药:LOXO-292突破性治疗方法

 

试验结果:

49例RET基因融合的患者中,39例患者可行效果对比评估,整体RET融合的患者ORR是77%,其中RET融合的NSCLC患者ORR为77%,RET融合的其他癌种的ORR为78%;在29例RET基因突变的MTC患者中,22例患者可行效果对比评估,ORR为45%。首名参与此研究的非小细胞肺癌患者,持续缓解时间已经超过了10个月。

 

美国FDA获批肺癌靶向新药:LOXO-292突破性治疗方法

 

如下图所示,LOXO-292治疗36例RET融合的肿瘤患者,包括27位非小细胞肺癌(蓝色)、7位甲状腺癌(红色)和2位胰腺癌(黄色),每个柱子代表一位患者;柱子向下代表肿瘤缩小,可以看到除了靠前根柱子,其余35根都是朝下的,代表着几乎所有的肿瘤都在缩小。

 

美国FDA获批肺癌靶向新药:LOXO-292突破性治疗方法

 

其中对于NSCLC患者,无论RET基因融合的形式,都可以明显获益。RET-KIF5B基因融合的非小细胞肺癌患者反应率达81%,而非KIF5B基因融合的非小细胞肺癌患者反应率达82%。

美国FDA获批肺癌靶向新药:LOXO-292突破性治疗方法

 

如下图所示,LOXO-292治疗20例RET突变的MTC患者,每个柱子代表一位患者,;柱子向下代表肿瘤缩小。蓝色的表示之前接受过其他靶点抑制剂治疗,黄色表示之前未接受过RET靶点抑制剂治疗。

美国FDA获批肺癌靶向新药:LOXO-292突破性治疗方法

 

下面是82位患者的副作用统计结果:几乎所有的副作用都是1-2级,基本不太需要药物处理,常见的AE包括乏力(16%),腹泻(16%)以及呼吸困难症(12%), 三级副作用是呼吸困难,发生的比例只有1%,非常的不受威胁。

美国FDA获批肺癌靶向新药:LOXO-292突破性治疗方法

 

LOXO-292治疗案例分享

LOXO-292是一种高选择的RET抑制剂,且对脑转移也有不错的效果。

案例一:52岁的肺癌患者,化疗耐药之后进行基因检测发现具有KIF5B-RET基因融合,使用LOXO292 4周之后肿瘤明显缩小,看红色箭头标注的位置。

美国FDA获批肺癌靶向新药:LOXO-292突破性治疗方法

 

案例二:61岁男性转移性低分化甲状腺癌;NCOA4-RET融合阳性,在lenvatinib后出现进展,并有呼吸急促,胸痛的症状,LOXO-292治疗八周后评估,较大肿瘤减少-72%,并且患者的症状全部消失,已经重回工作岗位。

美国FDA获批肺癌靶向新药:LOXO-292突破性治疗方法

 

案例三:患者57岁,患有遗传性MEN2A突变的晚期MTC,基因检测发现RET V804M突变,患者之前接受过卡博替尼,凡德他尼和乐伐替尼治疗进展,刚开始LOXO-292的使用剂量为80mg BID,后来增加为120mg和160mg BID, LOXO-292治疗6个月呈现完全缓解CR,而且肿瘤标志物CEA以及calcitonin降到正常范围之内。

美国FDA获批肺癌靶向新药:LOXO-292突破性治疗方法

 

综上所述,LOXO292堪称今年肿瘤治疗较大的黑马,上市指日可待。其实针对RET阳性患者既往采用的药物是卡博替尼或凡德他尼或乐伐替尼,但这三种药物作为多个靶点的酪氨酸激酶抑制剂,对于RET的选择性并不强。下面我们介绍这三种已上市的靶向药物以及其他2款未上市的在研的高选择的RET抑制剂BLU-667以及RXDX-105。

1、凡德他尼

凡德他尼(vandetanib),靶点是VEGFR 2-3, EGFR 和RET,IC50是100nM。

在日本进行的一项多中心的2期临床试验(LURET),共纳入19例经过既往治疗的RET阳性的非小细胞肺癌患者,其中17例可评估。客观缓解率ORR为53%(9例患者获得部分及以上缓解),中位无进展生存期为4.7个月, OS是11.1个月。常见的3或4级不良事件(AEs)包括高血压,皮疹,腹泻和QT延长。

美国FDA获批肺癌靶向新药:LOXO-292突破性治疗方法

 

美国FDA获批肺癌靶向新药:LOXO-292突破性治疗方法

 

2、卡博替尼

江湖俗称“XL-184”, 卡博替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,抑制RET,MET,VEGFR-1/2/3,KIT,TRKB,FLT-3,AXL和TIE-2的酪氨酸激酶活性。

2015年ASCO报道了开放标签的2期临床试验,纳入了26名RET重排的患者,其中18例患者可评估;每天口服施用60mg卡博替尼,直到疾病进展或不可接受的毒性。

在18例可评价的患者中的7例中观察到确认的部分缓解,ORR为38%。中位PFS为5.5个月,中位OS为9.9个月。常见的不良反应是丙氨酸转氨酶的增加天冬氨酸氨基转移酶增加,甲状腺功能减退症,腹泻等。治疗中有19例患者因为不良反应而调整了剂量,毒性反应非常明显。

美国FDA获批肺癌靶向新药:LOXO-292突破性治疗方法

 

美国FDA获批肺癌靶向新药:LOXO-292突破性治疗方法

 

3、乐伐替尼

乐伐替尼是日本卫材研发的一款多个靶点的靶向药,其靶点是VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)、VEGFR3(FLT4)、其他RTKs(FGR1-4、PDGFRα、KIT、及RET)。

2016年ESMO年会公布了乐伐替尼对RET融合的非小肺癌的II期临床数据,该试验招募25例RET融合的NSCLC患者,患者每天接受24mg乐伐替尼,其中 28%的患者既往接受过抗RET治疗。基因检测发现患者中52%是KIF5B-RET融合,48%是其他已知RET融合基因。

结果显示,ORR 16%,DCR 76%和中位PFS是 7.3个月。接受过RET治疗的7名患者,使用Lenvatinib的ORR与未经RET-TKI治疗的使用Lenvatinib患者的ORR一样都是14%。乐伐替尼相关3~4级AEs为高血压,蛋白尿,减量和治疗中断发生率分别为64%和76%。

美国FDA获批肺癌靶向新药:LOXO-292突破性治疗方法

 

4、BLU-667

已上市的RET靶点抑制剂的靶向性不是很强,今年AACR大会上报道了高选择的小分子RET抑制剂BLU-667治疗RET融合的NSCLC患者的I期ARROW临床研究。

该研究共招募40例RET基因融合或者突变的患者,包括非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和乳头状甲状腺癌患者。经过基因检测,确定有RET基因融合或者RET基因突变。

结果显示,这40位患者经过评估, 18位患者肿瘤明显缩小,效果对比45%,包括一位患者肿瘤完全消失;同时,20位患者肿瘤稳定不长大,肿瘤控制率高达90%。BLU-667对脑转移病灶有效。患者耐受性良好,且对既往失败的肺癌患者同样有效。

美国FDA获批肺癌靶向新药:LOXO-292突破性治疗方法

 

相对于LOXO-292,效果方面,在RET基因突变患者中,LOXO-292和BLU-667的应答率接近,ORR分别为45%和40%;但是在RET基因融合肿瘤患者中,LOXO-292的表现要好于BLU-667,ORR分别为77%和50%。

5、RXDX-105

RXDX-105,也是一种RET强力抑制剂,2017年ESMO年会上公布了Ib期LBA19临床研究,在总共91例受试者中,21例患者为REF融合的NSCLC,其中13例为KIF5B-RET融合,8例非KIF5B-RET,患者之前未接受过RET的其他治疗。RXDX-105治疗的剂量是275 mg/天。

结果显示在8名为非KIF5B融合的其他类型的患者中,6人确认为PR,ORR为75%; 13例KIF5B-RET融合患者中没有肿瘤客观缓解病例,只有3例疾病稳定超过6个月。从不受威胁性角度上来看,3级或以上不良反应包括皮疹(10%)以及腹泻(4%)。

下面分享RXDX-105治疗RET融合的NSCLC患者的案例:

病情简介:

33岁,女性,无吸烟史,2016年2月,因呼吸困难,医院检查确诊肺腺癌,并出现骨转移,以及脑转移(3个小的无症状的脑转移灶)。FISH检测RET重排,且无其他驱动基因突变。患者未接受过化疗,放疗以及免疫疗法方法。

RXDX-105治疗:

患者入组了RXDX-105 Ib期临床试验(NCT01877811)。每日接受350mg RXDX-105治疗 。治疗3周后,该患者获得了快速的部分反应,目标病灶缩小48%。

RXDX-105治疗第8周,扫描显示肿瘤负荷从基线降低64%,几乎完全解决无症状脑转移情况。


 
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