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肿瘤靶向药:针对BRCA基因突变国内外新药大盘点

【本文为疾病百科知识,仅供阅读】  2018-07-18  作者:厚朴方舟  

基因突变是癌症发生的必要因素,所有的癌细胞都有突变。对于乳腺癌来讲,多数患者的突变是后天环境和生活因素造成的,但对少数人而言,先天遗传因素起了决定性作用。先天因素中较有名的就是遗传性BRCA突变。整体来看,约5%的乳腺癌患者是因此生病。

为啥有BRCA突变容易患癌呢?

由于环境的影响,我们身体里随时随地都在发生DNA突变,而BRCA是负责修复体内DNA错误的重要蛋白,一旦它们突变失效,DNA修复能力就会大大减弱,细胞会更容易积累突变,患癌概率也就大大增加了。

针对BRCA基因突变,国内外新药大盘点!

 

乳腺癌或卵巢癌患者,如果直系血亲里有下面情况之一,那携带BRCA突变概率就很高:

  • 50岁前得乳腺癌
  • 一人两侧乳房都得乳腺癌
  • 一人同时得乳腺癌和卵巢癌
  • 多人得乳腺癌或卵巢癌
  • 男性得乳腺癌

全世界较闻名的遗传性BRCA突变携带者就是好莱坞影星朱莉。这位世界“较性感女人”之一,由于携带母亲遗传下来的BRCA1基因突变,预测87%概率会在70岁之前得乳腺癌或者卵巢癌,于是她在事业权威期,37岁做了预防性双侧乳腺切除,39岁又做了卵巢切除,震惊世界。

针对BRCA基因突变,国内外新药大盘点!

 

伴有BRCA突变的相关癌症,恶性程度通常更高。这对携带BRCA突变的癌症患者而言,可以说是个非常糟糕的消息。所幸,随着医学研究的进展,一个个致病基因被我们揪出来,并对应的开发出了药物。

以下是前沿的临床数据:

1:奥拉帕尼的III期临床试验(SOLO-2)结果表明,在295名BRCA突变卵巢癌患者中,服用奥拉帕尼的患者无进展生存期达到了19.1个月,而安慰剂只有5.5个月。于是,奥拉帕尼便获得FDA的批准用于BRCA突变的复发卵巢癌患者。

2:奥拉帕尼的另一个III期临床试验(OlympiAD)结果显示,接受奥拉帕尼的205名患者中约有60%的患者肿瘤缩小,而接受化疗的患者中有29%患者肿瘤缩小。接受奥拉帕尼治疗的患者比接受化疗的患者癌症进展的几率降低了42%。奥拉帕尼组无进展生存时间为7个月,化疗组为4.2个月。基于这个结果,FDA批准奥拉帕尼用于携带BRAC突变、HER2阴性的转移性乳腺癌。

3:鲁卡帕尼的III期临床ARIEL3研究结果,130名BRCA突变卵巢癌患者中,服用鲁卡帕尼的患者无进展生存期为16.6个月,而安慰剂组只有5.4个月。基于这个数据,FDA批准鲁卡帕尼用于含铂化疗敏感复发卵巢癌患者的维持治疗。

为什么PARP抑制剂对携带BRCA突变的患者有如此神效?

PARP抑制剂,顾名思义,它的作用是抑制PARP蛋白的功能。PARP和BRCA是细胞内负责修复DNA突变的两类主要蛋白,是守护我们细胞健康的“左右护法”。

PARP抑制剂之所以对BRCA突变的患者有效,是因为BRCA突变的癌细胞比正常细胞更离不开PARP。

为啥呢?因为BRCA突变带来的DNA修复缺陷对癌细胞来说是双刃剑

一方面,它是优势,让癌细胞能更快地发生基因突变,进化得更快,更容易产生耐药性。

另一方面,它是劣势,因为已经有缺陷的癌细胞如果再没了PARP,就会导致完全的DNA崩盘,很快就会死亡。就像黑社会,一点混乱是优势,完全混乱也得崩盘。反之,正常细胞即使遇到PARP抑制剂后,由于BRCA蛋白还在,所以仍能比较正常地修复DNA,能活下来。

针对BRCA基因突变,国内外新药大盘点!

 

附:国内抗肿瘤PARP抑制剂在研一览

针对BRCA基因突变,国内外新药大盘点!

 

参考材料:

[1]https://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/2017/lynparza-olaparib-phase-iii-solo-2-data-demonstrated-progression-free-survival-benefit-in-brca-mutated-ovarian-cancer-as-maintenance-therapy-03142017.html

[2]https://www.primeoncology.org/app/uploads/prime_activities/47487/OlympiAD-Olaparib-for-Metastatic-Breast-Cancer-in-Patients-With-a-Germline-BRCA-Mutation.pdf

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