尽管我们有众多的靶向药物和免疫药物，但晚期肺癌仍是一个无法根治的疾病，因为我们无法跨越耐药这个难关。至少在目前，我们没有办法完全避免耐药。但俗话说，车到山前必有路，耐药不可避免，但应对方案我们要有。

针对肺癌的八大耐药基因，我们给病友们整理出了相应的治疗选择。

EGFR突变大家已经非常熟悉，这是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因，常见的突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。较常见的有两种，靠前种是19号外显子的缺失（19DEL，45%），另外一种是21号外显子L858R（40-45%）的突变。

针对这两种突变的肺癌患者， 前沿版NCCN指南以及我国CSCO2018版的指南都介绍一代EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）和二代EGFR抑制剂阿法替尼作为一线治疗。但不论是一代、二代还是前沿上市的三代靶向药，都存在耐药问题。

靠前代EGFR抑制剂耐药后处理
 

多数病人在使用靠前代靶向药物1-2年时间内，就会出现耐药，肿瘤进展。在所有耐药的患者中，大概50-60%都是因为出现了T790M突变，其他突变的原因包括c-MET扩增、表型转化等，关于耐药的机制和处理方案如下。
 

1. 60%的患者是由于出现继发耐药突变----T790M 突变，一旦T790M突变，可以使用三代靶向药物奧希替尼（泰瑞沙）；

2. 20%的患者耐药是因为旁路激活，比如c-MET 扩增，也就是说肿瘤细胞的增殖绕开了EGFR，走了另外一条路。如果基因基因检测显示MET扩增或突变，可以联合克唑替尼治疗；

3. 表型改变也是一代靶向药物产生耐药的一种情况，比如腺癌会向小细胞肺癌转化，上皮细胞癌会向间叶细胞癌转化。针对这种情况，就需要联合小细胞肺癌的化疗方案进行相应的治疗；

4. EGFR驱动基因的下游信号通路激活，也会导致的原发耐药或者获得性耐药。这种情况要根据具体判断，如果没有任何靶向药物可以选用，那么就要考虑化疗了。

ALK是间变性淋巴瘤激酶的缩写，ALK融合基因突变在非小细胞肺癌患者中突变率只有3%-8%，但却被称为“钻石突变”，原因是针对ALK靶点的靶向药比较多，而且有些靶向药可以逆转上个靶向药的耐药，因而患者可以获得更长的生存期。
 

如上图所示，汇总了目前常见的五种ALK抑制剂。

首先就是靠前代ALK抑制剂克唑替尼，其次是第二代ALK抑制剂色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼，以及第三代ALK抑制剂劳拉替尼。对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者的选择治疗方案为克唑替尼，但这个药物入脑性不强，如果出现了脑转移，治效果果并不好。如果出现耐药，后续治疗可以考虑二代ALK抑制剂艾乐替尼、色瑞替尼或布加替尼。

布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制这两种突变。目前在美国已经获批用于治疗克唑替尼用药期间病情进展或无法耐受克唑替尼的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。

劳拉替尼是ALK阳性第三代靶向药物，可以抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代靶向药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期非小细胞肺癌患者。这种药物已经被美国FDA授予突破性治疗方法的认定，用于治疗先前接受过一种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。

（三）ROS1融合基因突变
 

大约2%的非小细胞肺癌患者会出现ROS1融合，与ALK基因突变类似，出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。非小细胞肺癌中发现ROS1可以与14种基因发生融合，较常见的融合形式是CD74-ROS1融合。

FDA批准治疗ROS1阳性的药物有除了克唑替尼，治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼、卡博替尼、劳拉替尼、Entrectinib、TPX005以及DS-6051b，如下图所示。
 

克唑替尼治疗ROS1融合，作为靶向药，不可避免会出现耐药，其中常见的耐药机制有以下4点：ROS1本身激酶结构域突变、拷贝数扩增、可能激活了其他的信号通路（如c-KIT或KRAS基因突变）以及未知的耐药原因。

下图是ROS1激酶区域的突变造成克唑替尼的耐药以及相关的处理方案。
 

可以看到，使用克唑替尼作为ROS1基因突变肺癌的一线治疗，耐药后悔面临两种情况；一种是ROS1基因发生突变导致耐药，另外一种是非ROS1基因突变导致的耐药。这两种情况又分一些具体的治疗条件。

对于ROS1基因发生突变导致耐药，又被分成了两种情况；一种是出现了G2032R突变，这时候可以用卡博替尼、洛普替尼或者化疗；另一种是非G2032R突变，这时候可以使用劳拉替尼或者洛普替尼。

如果不是ROS1基因发生突变，那就要看症状表现，如果出现了脑转移，就要优先使用入脑能力强的药物，比如色瑞替尼或劳拉替尼；如果出现了系统的进展，好的选择就是使用第二代ROS1靶向药和化疗联用的方式治疗。

（四）MET基因突变 
 

MET是指肺癌中间质上皮转化因子，它的基因异常有三种形式：MET 14外显子跳跃性突变、MET扩增以及MET蛋白的过表达。

如下图所示，目前针对MET基因异常的药物较多，目前克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍，除此之外Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等药物也逐步进入II及III期临床试验.
 

随着靶向药物的发展，MET基因的异常也往往成为其他靶向治疗耐药的原因。在临床治疗层面，经常会出现在EGFR基因阳性的患者中，主要就是导致靶向治疗耐药，解决这种情况的理想对策就是进行EGFR靶向药和MET靶向药的联合治疗。

（五）HER2基因突变 
 

HER2突变是肺癌的常见驱动突变基因之一，在2%的肺癌中可以检测出。目前可用的药物有： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌介绍以T-DM1为主。