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《Narure》:免疫联合疗法对胰腺癌控制率达77%!

【本文为疾病百科知识,仅供阅读】发布时间:2020-06-18 09:32 来源:华夏源干细胞打印

胰腺癌,被称为“癌中之王”不是没有道理的。

尽管随着医学技术的进步,大部分癌症生存率都在提高,但胰腺癌的生存率却始终不到6%,甚至是所有恶性肿瘤中,生存率较差,死亡率较高的癌症。

胰腺癌的死亡率如此之高,而临床上又缺乏有效应对策略,常规的手术、放化疗,甚至所向披靡的PD-1抑制剂,也拿胰腺癌这块“硬骨头”没办法。

近日,一项发表于《Nature》的研究似乎打开了征服胰腺癌的大门,研究人员发现,正是因为胰腺癌中CD8+T细胞数量太少,而使得它对免疫治疗的效果不敏感,而如果能够激活肿瘤内部T细胞数量,就能激发免疫反应,达到治疗的效果。

△ BL-8040,一种CXCR4拮抗剂,与派姆单抗联合化疗用于胰腺癌:COMBAT试验

因此,采用“协同作战”方式,将胰腺癌高表达的CXCR4抑制剂配合PD-1抑制剂和化疗联合使用,疾病控制率达到77%,其中35%的患者实现了客观缓解,缓解持续时间达到7.8个月,这些数据都是胰腺癌治疗多年来难得的进步。

1.胰腺癌为何如此难治?——肿瘤内环境T细胞的缺失

绝大部分患者在诊断胰腺癌半年内就会死亡,它的高死亡率让人“闻风丧胆”。为何胰腺癌一发现就是晚期,还这么难治疗呢?

当然,这与胰腺癌早期症状不明显有一定关系,胰腺位于肠子后面,位置太深,内脏感觉不敏感,平时又没有痛感,很容易忽略,等到出现腹痛、黄疸等症状时,往往为时已晚。

△ 胰腺癌在临床是很难被发现,CT可帮助严格确诊。

另外,胰腺癌有厚重的细胞外基质作为防护壳,抑制性极强的免疫微环境,加上狡诈多端的癌细胞,增加了它的治疗难度。

胰腺癌的根治手术,被认为是普外科里面较难,耗时较长的手术之一。而且,癌细胞对放疗和化疗不敏感,放化疗治疗的效果差,还缺乏有效的靶向治疗药物,除了手术治疗,其他的治疗手段效果都比较差。

这些临床上的的困难主要基于胰腺癌细胞的恶性程度,而经过不断探索,科学家们发现了一个被忽视的重要因素——肿瘤微环境。

在胰腺癌的肿瘤微环境中,CD8+T细胞的数量实在是太少,而我们知道,T细胞才是对抗肿瘤有效强力的“杀手”。难怪就连所向披靡的免疫检查点抑制剂都拿胰腺癌没办法。

因为就算免疫检查点抑制剂能穿越重重屏障抵达肿瘤部位,也很难调动起足够强大的抗肿瘤免疫应答反应。

2.“三联疗法”提升T细胞数量,胰腺癌控制率高达77%!

这个发现,似乎给科学家们指引了新方向。

在本次实验中,研究人员选择了在癌细胞中普遍高表达的CXCR4抑制剂,这也是近年来颇受关注的新星。

实验的原理是,通过抑制CXCR4一方面可以增加肿瘤微环境中T细胞的数量,同时还可以针对一下胰腺癌细胞外基质中,大量存在的肿瘤相关成纤维细胞(CAF)。这样双管齐下,就能削弱胰腺癌肿瘤微环境对于免疫治疗的不利影响。

△ 图上的每一个要素,都可能对免疫治疗的效果有影响。

另外,动物实验也显示,CXCR4抑制剂与PD-1抑制剂联合使用下,也存在协作增效性,效果也很不错。

那么,如果加入化疗,会不会有更大惊喜?

于是,研究人员进行了COMBAT试验。首先,实验人员需要验证BL-8040+帕博利珠单抗,作为后线治疗的安全性和初步效果。

在参与实验的29名患者中,BL-8040+帕博利珠单抗的整体疾病控制率为34.5%,效果不是很理想。但进一步分析发现,效果主要体现在二线治疗的16名患者当中,他们的中位生存期达到7.5个月,明显优于此前FDA批准的伊立替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸钙方案的生存期(6.1个月)。

△ 三线及三线以上的患者,把左边的患者整体生存期拉得好低。

各种检测结果也提示,BL-8040+帕博利珠单抗的治疗,增加了外周血中活化T细胞的水平,减少了调节性T细胞的数量,浸润到肿瘤内的CD8+T细胞也明显增多。

△ 活化T细胞是侧面衡量效果的手段

基于这些结果,研究人员又在BL-8040+帕博利珠单抗的基础上,加用伊立替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸钙的三药化疗方案进行治疗。

有了化疗强力增援,效果立马上去了。

在22名患者中有7名实现部分缓解,客观缓解率为32%,而中位缓解持续时间达到了7.8个月,明显优于单纯化疗。再算上10名治疗后病情未进展的患者,整体的疾病控制率(DCR),达到了77%!

△ 缓解和疾病控制,持续时间都不差。

三药化疗的方案明显效果更为显著,也更适合免疫治疗的患者,虽然看似用药很多,但实验中不良事件的发生率也比较低,该项治疗方案也是安全可耐受的。

我们普遍认为T细胞是对抗肿瘤的主要力量,没想到,在打入肿瘤内部的T细胞,仍然可以发挥免疫应答功能,在内部瓦解癌症老巢。相信随着生物医疗的不断发展,更多有趣又惊喜的新发现,将为彻底攻克难治型癌症带来新治疗策略,给这部分癌症患者重生的希望。

参考资料:

Bockorny B, Semenisty V, Macarulla T, et al. BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and chemotherapy for pancreatic cancer: the COMBAT trial [J]. Nature Medicine, 2020.


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