美国国家综合癌症网络(NCCN)指南发布了2022年第 3 版非小细胞肺癌(NSCLC)指南，更新了非小细胞肺癌的治疗选择。那么，与之前相比，第3 版NCCN非小细胞肺癌治疗指南有哪些变化?肺癌患者又应该如何选择治疗方案？

　　▲图源：healthblog.uofmhealth

一、提高无病生存期：围手术期治疗更新

　　1、初次将新辅助免疫方案写入指南

　　新版指南新增了新辅助免疫联合化疗方案：PD-1抑制剂Opdivo(nivolumab，纳武利尤单抗)联合含铂双药化疗每 3 周 1 次，至多 3 个周期后行手术治疗。

　　含铂双药方案包括卡铂 + 紫杉醇(任何组织学)、顺铂 + 培美曲塞(非鳞)或顺铂 + 吉西他滨(鳞癌)。

　　此项更新是基于 CheckMate-816 研究。研究结果显示，与单独化疗相比，Opdivo联合化疗显著降低了非小细胞肺癌患者疾病进展、复发或死亡的风险，延长了无病生存期。具体数据为，Opdivo+化疗组无病生存期为31.6个月，化疗组为20.8个月;Opdivo+化疗将患者疾病进展、复发或者死亡的风险降低37%;Opdivo+化疗组完全缓解率为24%，化疗组仅为2.2%。

　　基于该研究，Opdivo联合含铂双药化疗的新辅助治疗方案已被美国FDA批准用于可切除非小细胞肺癌患者，无论患者PD-L1表达情况如何。

　　▲图源：参考来源[2]

　　2、EGFR突变阳性患者术后可采用奥希替尼作为辅助治疗

　　新版指南更新对于突变基因为19del/L858R型的非小细胞肺癌术后患者，无论接受辅助化疗与否，都可以采用奥希替尼作为辅助治疗。

　　此项更新是基于ADAURA 研究。研究结果显示，在ⅠB 至ⅢA 期 EGFR突变阳性非小细胞肺癌术后患者中，接受奥希替尼治疗者无病生存期长于接受安慰剂治疗者。具体数据为，随访时间为24个月时，奥希替尼组89%的患者实现无病生存，而对照组仅为52%[3]。

　　▲图源：参考来源[3]

二、关注罕见突变：靶向治疗更新

　　新版指南对于驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的治疗有多处更新，主要集中在罕见突变的靶向治疗上。

　　1、EGFR 靶点

　　新版指南新增了对罕见EGFR突变S768I、L861Q和(或)G719X的治疗。指南指出，对于此类突变的一线治疗，优先建议阿法替尼和奥希替尼，其它建议厄洛替尼、吉非替尼及达克替尼。

　　2015年发表的一项研究显示，对于G719X、L861Q和S768I等罕见 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌采用阿法替尼的效果显著，证实阿法替尼在罕见 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者中具有良好的抗肿瘤活性[4]。

　　▲图源：参考来源[4]

　　2020年发表的一项研究显示，对于罕见 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者采用奥希替尼的客观缓解率为 50%，中位无进展生存期为 8.2 个月[5]。

　　▲图源：参考来源[5]

　　2、KRAS 靶点

　　新版指南建议将Lumakras(sotorasib)作为KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的后续治疗选择。

　　2021年5月，美国食品和药物管理局(FDA)批准靶向抗癌药Lumakras(sotorasib)用于治疗先前已接受过至少一种系统治疗、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

　　3、ALK/ROS1靶点

　　对于采用二代抑制剂阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼和一代抑制剂克唑替尼治疗疾病进展后的ALK G1202R 突变非小细胞肺癌患者建议采用Lorlatinib治疗。

　　对 ROS1 重排阳性的非小细胞肺癌患者使用恩曲替尼、克唑替尼和塞瑞替尼治疗后进展的，新版指南新增了后续治疗建议。建议参照其他激酶抑制剂治疗进展后，明确患者是否有症状、颅内进展或颅外进展、有限转移或多发转移后，再确定治疗方案，建议采用Lorlatinib治疗。

　　Lorlatinib(Lorbrena,劳拉替尼)是第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI),具有间变性淋巴瘤激酶(ALK)和c-ros原癌基因1(ROS1)双重受体酪氨酸激酶(RTK)抑制作用。2018年11月，美国FDA批准Lorlatinib(Lorbrena,劳拉替尼)上市,用于治疗治疗既往接受过至少一种ALK抑制药治疗,但病情进展的ALK阳性和(或)ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者。

　　4、其它罕见靶点

　　BRAF p.V600E 突变优选治疗方案为达拉非尼联合曲美替尼;不耐受患者可用单药维莫替尼或达拉非尼;

　　新版指南对于高水平 MET 扩增在建议克唑替尼及卡马替尼(Capmatinib)基础上增加对特泊替尼( Tepotinib )的建议。

　　Ⅱ期 VISION 试验显示，特泊替尼(tepotinib)治疗MET 扩增的非小细胞肺癌的总体缓解率为 42%，其中一线治疗的缓解率为71%。

　　目前，多款创新方案的出现为肺癌患者的治疗带来了新的希望。NCCN指南针对非小细胞肺癌治疗也进行了更新，旨在延长更多肺癌患者的生存期。

　　但是，以上创新方案并不适用于所有肺癌患者，肺癌患者具体应选择哪种治疗手段，还需要根据患者的身体情况、病理分型、分期等综合判断，因此肺癌患者应寻找权威的医生诊治，确定合适的治疗方案。

　　厚朴方舟作为国内知名海外医疗服务机构的佼佼者，与麻省总医院、日本顺天堂大学附属顺天堂医院等世界权威的肺癌治疗医院有着深入的合作关系，多年来为大量肺癌患者预约权威专家诊治，量身定制治疗方案。

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参考来源：

[1]2022年V3版《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》

[2]U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) with Chemotherapy as Neoadjuvant Treatment for Certain Adult Patients with Resectable Non-Small Cell Lung Cancer | Business Wire

[3]Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer | NEJM

[4]Yang JC, Sequist LV, Geater SL, Tsai CM, Mok TS, Schuler M, Yamamoto N, Yu CJ, Ou SH, Zhou C, Massey D, Zazulina V, Wu YL. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1. Epub 2015 Jun 4. PMID: 26051236.

[5]Cho JH, Lim SH, An HJ, Kim KH, Park KU, Kang EJ, Choi YH, Ahn MS, Lee MH, Sun JM, Lee SH, Ahn JS, Park K, Ahn MJ. Osimertinib for Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations: A Multicenter, Open-Label, Phase II Trial (KCSG-LU15-09). J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):488-495. doi: 10.1200/JCO.19.00931. Epub 2019 Dec 11. PMID: 31825714; PMCID: PMC7098834.

[6]FDA Approves LUMAKRAS™ (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer

[7]Tepotinib in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with MET amplification (METamp). | Journal of Clinical Oncology

[8]2022 年第 3 版《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》更新解读

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