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美国看病:胰腺癌新药Napabucasin肝癌控制率达100%?III期却出问题?

大家还记得去年一款疗效好到哭的神秘“网红药”——Napabucasin(代号:BBI608)吗,它红到什么程度呢?那就是还未上市,但不少人已经想象它上市了!

前期试验神药Napabucasin肝癌控制率达100%?III期却掉链子?

 

然而这个消息并不属实。虽然早在2016年6月和11月,美国FDA就已授予Napabucasin的两个孤儿药(罕见病药,并享受政策支持)资格——分别是胃或食管交界处肿瘤以及“万癌之王”的胰腺癌,但它的上市之路并没有想象的顺利

回望Napabucasin的光荣之路

Napabucasin非常特殊,“瞄准”的不是基因突变,而是细胞中一个重要蛋白-STAT3,打击该蛋白可以打到肿瘤细胞的“大boss”——肿瘤干细胞,通俗地说就是打击了“肿瘤之树”的根。

或许正因为如此,Napabucasin的早期(I/II)临床试验数据十分好看,而且不止针对一个癌种,下方是来自Napabucasin官网图,可用于多种转移性实体瘤。

前期试验神药Napabucasin肝癌控制率达100%?III期却掉链子?

 

详细的早期肿瘤疗效数据见下,,在I/II期临床试验中,Napabucasin针对胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、肝癌等疗效显著,控制率均达到80%以上,肝癌的控制率甚至达到100%,所以大家对它的期待可想而知。

  1. “万癌之王”-胰腺癌,肿瘤控制率高达92%
  2. 胃或食管交界处肿瘤,肿瘤控制率高达75%
  3. 非小细胞肺癌,肿瘤控制率高达78%
  4. 结肠癌,肿瘤控制率高达83%
  5. 乳腺癌,肿瘤控制率为50%
  6. 卵巢癌,肿瘤控制率为81%
  7. “第一杀手”脑胶质瘤,肿瘤控制率为55%
  8. 晚期黑色素瘤,肿瘤控制率为41.7%
  9. 肝癌,肿瘤控制率最高为100%

但不知是不是希望越大失望越大,在最近2018 ASCO年会更新的新数据中,Napabucasin的III期数据(获批的关键性)并不乐观。

如今长路漫漫

◆BRIGHTER试验:Napabucasin联合紫杉醇(PTX)治疗胃癌和胃食管交界(GEJ) 腺癌III期临床试验未获益

试验内容:研究招募了714例先前接受过治疗的晚期胃癌和GEJ腺癌患者,按1:1比例随机分配接受(Napabucasin组)Napabucasin(总日剂量960mg)+ 每周PTX(80mg/m2),以及另一组(PBO组)安慰剂 +每周PTX (80mg/m2)。

疗效:

前期试验神药Napabucasin肝癌控制率达100%?III期却掉链子?

 

安全性:Napabucasin组和PBO组的不良反应总发生率(AEs)为98.6%与96.6%,没有任何附加毒性。Napabucasin组和PBO组的≥3级AE发生率分别为69.2%和59.7%,≥3级腹泻的发生率分别为16.0%和1.4%。

由此可见,虽然Napabucasin联合PTX的方案毒性可耐受,但相对对照组并没有改善患者的OS或PFS。即使获得孤儿药资格在前,此方案的III期结果的确很不令人满意。

或许Napabucasin也感觉到了自己在胃癌及胃食管交界处肿瘤的限制,今天的Napabucasin依然广撒网,首先是晚期胸腺瘤和胸腺癌患者。

◆Napabucasin联合紫杉醇 (PTX) 治疗晚期胸腺瘤和胸腺癌患者的临床1b期试验

试验内容:研究共招募16例胸腺瘤和胸腺癌患者(6例胸腺癌,10例胸腺瘤),患者在每4周中的3周期间接受每天两次 (BID) 服用240 mg 或480 mg Napabucasin联合每周一次 80mg/m2 PTX 静脉注射。每8周进行一次肿瘤评估。

前期试验神药Napabucasin肝癌控制率达100%?III期却掉链子?

 

疗效:

6例胸腺癌患者中,4例部分缓解(PR),1例病情稳定(SD),客观缓解率(ORR)为67%;疾病控制率(DCR,CR、PR或SD的百分比)为83%。1例患者在第10周时仍接受治疗,且未进展(PD),第24周时无进展生存比例为60%(3/5)。

10例胸腺瘤患者中, 2例PR,3例SD。ORR为25%,DCR为63%。3例患者(30%)分别在6周、6周和18周仍接受治疗,且无PD。 第24周时无PD的生存比例为43% (3/7) 。

安全性:3级不良反应 (AE) 包括:腹泻13%;呕吐6%;腹痛7%。研究过程中有2例死亡可判定为与治疗无关(肠穿孔、自身免疫性心肌炎;两例均为胸腺瘤患者)。

在既往接受过大量治疗的晚期胸腺癌和胸腺瘤患者中,Napabucasin联合PTX疗法显示出临床活性和合理的临床安全性。 对该人群 (尤其是在胸腺癌患者中) 采用这一联合治疗方案应加以进一步的临床评估。

另外,Napabucasin还联合了PD-1免疫抑制剂用于转移性结直肠癌患者中。

◆在转移性结直肠癌患者中联用Napabucasin和Pembrolizumab(派姆单抗,商品名 Keytruda)的多中心I/II期临床试验(SCOOP研究):EPOC1503

试验内容:招募的转移性结直肠癌 (mCRC)患者被分为两组, A队列(微卫星不稳定性-高:MSI-H )10名患者,B队列(非MSI-H)37名患者,每日两次480 mg BBI608和派姆单抗联用。

疗效:

A队列3名患者中有2名出现确认的部分缓解。

B队列中12名右半结肠癌患者中,1名出现确认的部分缓解,其癌胚抗原(CEA)水平显著下降,2例患者的疾病稳定持续超过16周。治疗前对肿瘤样本进行免疫组化的结果证实,出现部分缓解的患者有PD-L1、CD8和MHC-I高表达。

安全性:试验中未出现重度或非预期不良反应。

结论:Napabucasin和派姆单抗联合治疗对右半原发性mCRC患者展现出初步有效性数据,而且与MSI表达状态无关,并且毒性可耐受,但是仍需要进一步的临床验证。

◆在转移性胰腺癌 (mPDAC) 患者中联合使用Napabucasin、白蛋白结合型紫杉醇(nPTX)和吉西他滨(Gem)的Ib/II期试验

试验内容:试验共招募59名患者,其中47名(79.7%)为初治患者,12名(20.3%)有既往辅助治疗史。患者接受每日两次240 mg Napabucasin、每周一次125 mg/m2 nPTX(共两剂)和每四周给药3周的1000mg/m2 Gem治疗,直至疾病进展或满足其他中断治疗的标准。

疗效:在全部59名患者中,46名患者的疾病得到了控制,疾病控制率(DCR)为78.0%,其中2名患者出现完全缓解(CR,3.4%),26名出现了部分缓解(PR,44.1%), mPFS和mOS分别为7.06和9.59个月。在符合CanStem111P纳入标准的29名患者中,mPFS和mOS分别为7.10和12.62个月。

安全性:最常见的不良反应为I级腹泻、神经病变、发热和I/II级恶心和疲劳。

Napabucasin与nPTX和Gem联用耐受性好,且对比文献报道nPTX+Gem联用的结果,缓解率和生存期都略微有了改善,不过下一步仍需要研究者们进行III期研究,进行直接对比,看究竟着这个药物是否真的能提升疗效。

雄关漫道上要走下神坛?

从带着光环走入大家视野到今天,Napabucasin似乎让大家等的久了些,先后在结直肠癌、胃食管交界处肿瘤的III期试验结果失败,更让它的神奇色彩消失了大半。另外在胰腺癌上数据的迟迟未动,似乎也不是太好的兆头。

如果只能在早期显示优势,却在大型对比数据前败下阵来,Napabucasin不知还能不能撑得起“神药”的称呼,期待更多III期数据。

我们经常会听到各种癌症被“攻破”的重磅消息,新闻里充斥着“控制率100%”、“肿瘤完全消失”、“惊人的缓解率”等,实际上很多疗法或药物在动物实验或者是很早期的I、II期研究阶段,都有很惊人的效果,但是到了III期就现了“原形”,无法在严格的对照中显示神力,而这些神力突然消失的药物,还占了十之八九

新药的研发上市,都要通过如此痛苦和漫长的过程,目的也是让患者能用上真正的好药。对于这些新闻里充满希望的好药,我们除了参加临床试验,也只能充满希望地再等等。

参考资料

1.Maitri Kalra et,al, A phase 1b study of napabucasin (NAPA) + weekly paclitaxel (PTX) in patients (pts) with advanced thymoma and thymic carcinoma,J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e20578)

2.Eiji Shinozaki et,al, Multicenter phase I/II trial of BBI608 and pembrolizumab combination in patients with metastatic colorectal cancer (SCOOP Study): EPOC1503, J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3530)

3.Tanios S. et,al, Phase 1b/2 trial of cancer stemness inhibitor napabucasin (NAPA) + nab- paclitaxel (nPTX) and gemcitabine (Gem) in metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC), J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 4110)

4.http://www.bostonbiomedical.com/pipeline/clinical-trials

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  • 幕内雅敏 教授

    IASGO(国际外科、消化科、肿瘤科医师协会)主席

    日本外科学会会长

    日本红十字会总医院院长

    擅长:肝胆疾病、肝胆胰移植

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