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美国糖尿病新药:DDP4抑制剂,糖尿病的克星

【本文为疾病百科知识,仅供阅读】  2018-07-03  作者:厚朴方舟  

多年以来,糖尿病一直是一种困扰我们的慢性疾病。医药学家们做了各种各样的尝试,经过不懈的努力,也并没有研制出能根治糖尿病药,美国制药巨头默沙东研制出了每周只需服用一次的DPP-4抑制剂。作为一种美国糖尿病新药,DPP4因效果显著,且低血糖的风险比较低,不良反应少,而被大众所认可。美国糖尿病新药研制已经走在了世界的前沿。根据研究表明,DPP-4抑制剂的作用比想象中更加复杂。
 
 
美国糖尿病新药
 
正常情况下进餐后,小肠分泌肠促胰素,促进餐后胰岛素分泌降低血糖,口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射,这种额外的效应被称为肠促胰素效应。2型糖尿病患者的肠促胰素效应明显降低,餐后葡萄糖耐量降低。肠促胰素主要包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP),它们极易被DPP-4分解失活。因此我们预期,通过升高肠促胰素的水平,DPP-4抑制剂可能改善2型糖尿病患者的肠促胰素效应。然而,采用DPP-4抑制剂治疗后,2型糖尿病患者的葡萄糖稳态有明显获益,但是肠促胰素效应并未显著改善。可能的解释是DPP-4抑制剂不仅改善了β细胞对口服葡萄糖的应答,对静脉血糖的应答也发生相似改善,使得肠促胰素效应的数值大小(通过β细胞对静脉血糖的应答/β细胞对口服葡萄糖应答表示)保持不变。
 
既往人们认为,DPP-4抑制剂可以改善血糖,仅仅是因为它可以增加GLP-1的内分泌活性。现有证据表明,DPP-4抑制剂的作用机制可能还涉及其他途径及底物。
 
 
美国糖尿病新药
 
迷走神经信号通路
 
一项研究选择性敲除了小鼠结状神经节中的GLP-1受体,结果导致餐后血糖水平升高,胰岛素应答减弱,这表明迷走神经信号可能参与了内源性GLP-1的降血糖作用。DPP-4抑制剂通过GLP-1受体依赖的机制增强小鼠体内葡萄糖诱导的迷走神经活性,低剂量给药仍然可以改善葡萄糖耐量和胰岛素分泌。然而,啮齿动物之外的其他健康受试体(如猪、人等),其神经通路被阻断后外源性GLP-1的肠促胰素效应并未减弱。迷走神经信号通路在糖尿病治疗中的作用有待进一步研究。
 
胰岛内局部信号通路
 
一些报告指出,胰腺内某些部位可能也产生GLP-1和GIP。通常胰高血糖素原在小肠L细胞内的激素原转化酶(PC)1/3作用下产生GLP-1,而在胰腺α细胞内,则在PC-2作用下产生胰高血糖素。然而,研究人员在啮齿动物和人α细胞及胰岛培养物中也观察到PC 1/3及GLP-1。此外,高血糖情况下,PC 1/3表达和胰腺GLP-1生成均增加。这些证据表明,DPP-4抑制剂的抗高血糖作用可能涉及旁分泌系统增强,胰腺局部产生的GLP-1增加。然而,灌注的猪胰腺研究未能显示DPP-4抑制剂对胰岛素分泌的任何直接影响,此外,小肠与潜在胰腺来源的GLP-1对DPP-4抑制剂的相对重要性仍有待确定。
 
对胃肠蠕动的影响
 
研究表明,外源性GLP-1可延缓胃排空,因此研究人员推测,DPP-4抑制剂的作用也可能延缓营养物质向小肠转运的作用,从而延缓吸收并限制餐后血糖水平升高。内源性GLP-1可能对胃排空有抑制作用,但DPP-4抑制剂的研究却并未或者仅轻微影响胃排空。总而言之,DPP-4抑制剂通过减缓胃肠蠕动以限制餐后血糖水平升高似乎并不太可能。
 
其他底物
 
除了前面多次提到的GLP-1外,理论上还有许多其他底物可能参与介导DPP-4抑制剂的代谢作用:
 
PYY

PYY是DPP-4的内源性代谢产物,可减少食物摄取、参与调解β细胞功能等。DPP-4抑制剂可导致PYY水平显著降低,PYY引起的厌食症状相应减弱,可能会部分抵消GLP-1的食欲抑制作用,这解释了为什么DPP-4抑制剂导致GLP-1水平升高,但是对体重的影响相对中性。

GIP

小鼠研究显示,GIP可能参与介导了DPP-4抑制剂的部分降血糖作用,然而2型糖尿病患者体内GIP活性可能由于糖毒性而受损。因此推测,DPP-4抑制剂的初始作用可能主要通过GLP-1介导,血糖得到改善后,GIP活性逐渐升高,可帮助进一步提高DPP-4抑制剂的抗高血糖作用。
 
SDF-1

DPP-4抑制剂可导致SDF-1表达增加,SDF-1α可增加β细胞存活的可能,可能也会通过促进α细胞中PC 1/3活性来增强胰腺GLP-1的产生。因此,DPP-4抑制剂可能通过增强局部SDF-1α的分泌,及促进SDF-1α和胰岛GLP-1之间的相互作用而影响β细胞功能。
 
垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP):PACAP是一种神经肽,可参与胰岛功能调节,在葡萄糖和脂质代谢中起作用。使用DPP-4抑制剂后,外源性PACAP促胰岛素和降血糖作用增强。然而,内源性PACAP的代谢是否也受到DPP-4抑制剂的影响,以及它在DPP-4抑制剂降糖效果中的作用尚未可知。
 
综上所述,肠促胰素在介导DPP-4抑制剂的降糖作用中发挥了重要作用,DPP-4抑制剂的作用机制除了系统内分泌途径,还可能通过局部、神经和内分泌途径介导。
 
在2型糖尿病的治疗过程中,DPP-4抑制剂仅可将活化的肠促胰素水平提高2-3倍,这可能限制DPP-4抑制剂作用的有效性,因此需要寻求新的方法进一步提高其有效性。临床研究发现,DPP-4抑制剂联合二甲双胍可进一步降低HbA1c,这可能是由于二甲双胍可刺激内源性GLP-1分泌,同时DPP-4抑制剂保护其不受水解。同理,DPP-4抑制剂与其他可增强肠促胰素分泌的药物联用也可取得良好效果。

DPP-4抑制剂作为一种美国糖尿病新药,给了糖尿病患者很大的便利,也给了糖尿病的研究者们极大的鼓舞。在不久的未来,相信一定会出现可以根治糖尿病的药,不止是美国,对抗糖尿病,是全人类的任务,因为它和我们休戚相关。现在是美国糖尿病新药,未来怎样,谁有说的好呢。
 

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Colin Weekes教授在波士顿哈佛医学院的血液学/肿瘤学系任职,同时是麻省总医院Tucker Gosnell胃肠癌中心胰腺癌医学肿瘤研究主任,专注于胰腺癌患者的临床和转化研究,他所带领的研究小组的目标是将生物学原理纳入胰腺癌患者的治疗中。目前他正在与基础科学家合作,旨在将靶向治疗和疾病反应的生物标志物整合到临床试验开发中。 除了从事胰腺癌的工作外,Weekes博士还致力于胃肠道恶性肿瘤的早期药物开发。他的临床兴趣包括胰腺癌,结肠癌和直肠癌,以及肝癌,包括胆管癌和肝细胞癌。他可以治疗多种类型的癌症患者,包括结肠直肠癌,食道癌,胆囊癌,胃肠道癌,肝癌和胃癌。 履历 Colin W
【医学教育】 •麻省大学医学院医学博士 •布莱根妇女医院住院医生 •丹娜法伯癌症研究所专科培训 美国委员会认证 •内科医学,美国内科医学委员会 •美国内科医学委员会肿瘤内科 【关于劳拉·斯普林医生介绍】 Spring医生是麻省总医院癌症中心和哈佛医学院的临床试验/翻译研究人员和乳腺癌肿瘤专家。她获得了内科和内科肿瘤学的董事会认证。 Spring医生完成了在布莱根妇女医院的住院医

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