CRISPR/Cas9，强大的基因组编辑工具，正表现出对致病突变有效校正的潜力。据海外医疗领导品牌厚朴方舟获悉，宾夕法尼亚大学宣布他们已经成功利用CRISPR/Cas9痊愈血友病B小鼠。

宾夕法尼亚大学医学院的研究人员初次开发出一种将一个CRISPR/Cas9关键部件导向基因靶向系统的双基因治疗方法，来治疗小鼠的血友病B，小鼠这种疾病又称因子IX缺乏症或Christmas病。

血友病等大多数单基因疾病，是由分散在一个特定的基因的不同突变造成的，而不是一个单一的突变主导的，鉴于此，开发团队需要一种能够适用于任何突变患者的载体。该研究利用一个可以适用于大多数血友病B患者的通用CRISPR/Cas9基因定位的方法，是一个临床前概念性研究。据疾病控制和预防中心的资料，血友病的发生率大约是1/5000，并且有20000血友病患者是美国人。

为了验证这种新方法，团队在敲除了凝血因子IX的小鼠模型上进行了实验，他们用双载体的方法，使肝脏特异性启动子驱动SaCas9基因表达载体1，以便于基因编辑工具定位在产生凝血因子IX的肝脏中。载体2使这项研究成为宾夕法尼亚基因治疗项目的亮点，因为载体2包含了一段可特异性地靶定小鼠凝血因子IX基因外显子2 的5’端的某个区域的RNA序列，和一部分人凝血因子IX cDNA序列，使这种方法更加高效、准确。

研究小组利用腺相关病毒载体将这些组件插入小鼠肝细胞。他们的策略是基于CRISPR介导的同源重组，在小鼠基因组中的凝血因子IX的位置插入人类基因。

“有针对性的插入导致嵌合凝血因子IX蛋白在老鼠原本的凝血因子IX启动子的控制下有序的表达。”前列作者Lili Wang说。

研究者们在敲除了凝血因子IX的新生和成年小鼠身上注射了两种载体，并不断增加剂量，四个月后的结果表明稳定的凝血因子IX活性达到或高于正常水平。在载体治疗八周后，一部分被敲除了凝血因子IX的新生儿和成年小鼠被切除部分肝脏，他们在没有其他并发症和干扰因素的情况下全部存活下来，并且能够继续表达相同水平的凝血因子IX。

“我们基本上痊愈了小鼠”Wang说，“这项研究令人信服之处在于，通过CRISPR/Cas9在体内编辑基因，能够有效的痊愈血友病B小鼠模型。”

Lili Wang是宾夕法尼亚大学基因治疗项目(GTP)的副教授。GTP的负责人以及医学教授James M Wilson博士是这项研究的老牌作者。威尔逊实验室的访问科学家Yang Yang博士，和来自宾夕法尼亚大学的John White，McMenamin Deirdre，Peter Bell，是此项研究的共同作者。

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