昨夜，美国食品和药物管理局批准Abemaciclib（VERZENIO™，礼来）与芳香化酶抑制剂联合应用于绝经后激素受体（HR）阳性HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。这项批准是一个重要的里程碑，因为它表明Verzenio加上芳香化酶抑制剂可显着减少HR +，HER2-转移性乳腺癌女性的肿瘤大小和延缓疾病进展！

本次批准基于MONARCH 3，一项随机（2：1），双盲，安慰剂对照，多中心临床试验，Abemaciclib（玻马西林）用于HR+／HER2-绝经后的晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。

实验设计

研究共入组493例HR+、HER2-的绝经后晚期，既往未接受过挽救治疗乳腺癌患者，以2:1随机分配接受Abemaciclib+阿那曲唑或来曲唑 vs. 安慰剂+阿那曲唑或来曲唑。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括：OS、RR和不受威胁性。分层因素包括：转移部位（内脏，骨，或其他），既往内分泌治疗情况（AI，未接受过内分泌治疗，或其他）。

研究结果

研究达到主要研究终点，Abemaciclib+阿那曲唑或来曲唑 vs. 安慰剂+阿那曲唑或来曲唑显著延长PFS，28.2 个月VS14.8个月，将近延长一倍！

不受威胁性对比

Abemaciclib+阿那曲唑组常见的AE包括腹泻，中性粒细胞减少和乏力等。

在MONARCH 3中接受Abemaciclib的患者中至少20％较常见的不良反应比安慰剂组高2％以上，包括腹泻，中性粒细胞减少症，疲劳，感染，恶心，腹痛，贫血，呕吐，脱发，食欲下降，和白细胞减少症。

研究结论

Abemaciclib+阿那曲唑或来曲唑用于HR+、HER2阴性，绝经后乳腺癌患者一线治疗，对比安慰剂+阿那曲唑或来曲唑方案，显著延长PFS，提高ORR（55.4% vs. 40.2%），Abemaciclib组的平均反应持续时间为27.4个月，而对照组为17.5个月。各个亚组患者均观察到Abemaciclib的效果。探索性分析显示，预后较差的亚组从Abemaciclib+阿那曲唑联合方案中获益更多；对于DFS较长，或仅合并骨转移的患者，内分泌单药可能是比较合适的一线治疗方案。Abemaciclib+阿那曲唑联合方案的耐受性较好，3-4度中性粒细胞减低的发生率为21.1%。

介绍剂量

Abemaciclib起始剂量与芳香酶抑制剂联合应用，每天两次，每次150毫克。

2017年9月，FDA批准Abemaciclib联合氟维司群用于内分泌治疗后HR + / HER2-晚期乳腺癌伴疾病进展的女性，以及单药用于HR + / HER2-乳腺癌伴转移曾接受过内分泌治疗和化疗的患者。

癌细胞区别与正常细胞，重要的特征之一就是可以无限次的繁殖、生儿育女，1变2、2变4、4变8……而细胞周期蛋白，就是参与驱动癌细胞不断增殖和分裂的元凶之一。CDK4/6抑制剂，是一大类靶向药，靶点是细胞周期蛋白4和细胞周期蛋白6。

CDK4/6 是细胞周期的关键调节因子，通过与cyclin D形成复合物，磷酸化Rb，释放E2F，从而能够触发细胞周期从DNA合成前期（G1期）进入到 DNA 复制期（S1期）。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信号的关键下游靶标。因此，阻断了CDK4/6激酶的活性，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，也就抑制了乳腺癌细胞的生长。

无论在ER+/HER2-绝经后不适合手术的转移或局部复发乳腺癌患者一线治疗中的作用，还是在内分泌耐药的二线及后线上，CDK4/6抑制剂都有不俗的表现，在几个临床数据中得到了非常好的结果。

截止目前，欧美国家和中国香港澳门地区，已经上市了3个CDK4/6抑制剂，效果和副作用基本相当。这三个药物分别是：Palbociclib（中文名：帕博西林）、Ribociclib（中文名，瑞博西林）、Abemaciclib（暂无统一中文翻译，部分学者翻译为：玻玛西林）。

三种药物均为口服的小分子靶向药，副作用主要是骨髓抑制（白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等）。具体的用法如下：

帕博西林（Palbociclib）：每天一次，一次125mg，连续吃3周，休息1周。

瑞博西林（Ribociclib）：每天一次，一次600mg，连续吃3周，休息1周。

玻玛西林（Abemaciclib）：每天两次，每次150mg，连续吃，每天都要吃，不休息。

截止目前，上述3个药物批准的适应症，都是：晚期绝经后激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者。CDK4/6抑制剂，与来曲唑或氟维司群联合，相比于单独使用来曲唑或氟维司群，不管是一线使用还是二线使用，无疾病进展生存期均可提升数倍。

以较先上市的帕博西林为例，数个国际多中心三期临床试验显示：帕博西林联合来曲唑，相比于单用来曲唑，一线治疗晚期绝经后激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者，无疾病进展生存期翻倍（24.8个月 VS 10.3个月）；二线使用的时候，帕博西林联合氟维司群，相比于单用氟维司群，无疾病进展生存期同样翻倍（9.2个月VS 3.8个月）。
 

另外两个已经上市的药物，效果和帕博西林，基本相当。比如这一次正式上市的Abemaciclib，一线治疗，无疾病进展生存期也是翻倍的（28.2个月 vs 14.8个月）。

除了乳腺癌，CDK4/6抑制剂在肺癌、肉瘤、脑瘤、淋巴瘤等其他肿瘤中，也有初步的不俗的表现。这些癌种的病友，在其他标准治疗失败、走投无路的时候，或许可以考虑尝试CDK4/6抑制剂。

一项纳入了225名晚期难治性、至少对2种治疗方案失败的癌症患者的大型篮子试验，入组了47名乳腺癌患者、68名非小细胞肺癌患者、17名胶质瘤患者、26名恶性黑色素瘤患者、15名结直肠癌患者接受abemaciclib单药治疗。

68名肺癌患者，疾病控制率为49%，绝大多数表现为疾病稳定，其中15名患者疾病稳定超过了半年，4名患者疾病稳定超过了1年。1名KRAS突变、1名CDKN2A缺失突变的病友，分别实现了部分缓解。

此外，卵巢癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤以及恶性黑色瘤患者，也有不少取得了疾病稳定甚至部分缓解（1名恶性黑色素瘤、1名胶质母细胞瘤）。

此外，一项纳入了30名携带CDK蛋白扩增的晚期脂肪肉瘤患者的二期临床试验提示：这类患者接受帕博西林治疗，疾病控制率为66%。

目前，越来越多的体外基础试验提示：CDK4/6抑制剂可以促进抗癌T细胞的活化，可以抑制肿瘤微环境中“唱反调”的调节性T细胞的活性，同时可以激活抗癌天然免疫反应，为PD-1抗体等免疫新药增敏。目前，国外已有五六项PD-1抑制剂和CDK4/6抑制剂联合使用的临床试验，正在招募志愿者。

目前，国内已经完成或者正在开展的涉及上述三个药物的临床试验，有若干项；如果有合适的机会，厚朴方舟鼓励各位病友积极参与。不过，业内估计，上述三个药物在中国大陆地区上市尚需时日。绝大部分使用CDK4/6抑制剂的病友，可以从港澳地区或美国获得相应的药品。

 

厚朴方舟海外权威乳腺癌专家

Eric P. Winer博士

 

科室：乳腺肿瘤科

方向：肿瘤内科，乳腺癌

职位：丹娜-法伯癌症中心老牌医师、哈佛医学院教授、女性癌症部门主任，SFS女性癌症中心乳腺肿瘤中心主任，临床战略办公室主任，研究Thompson主席。

Eric P. Winer博士曾获美国临床肿瘤学会特别奖（此奖项是美国临床肿瘤学会颁发的较高荣誉

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