1938年，波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)的医学博士路易斯·k·戴蒙德(Louis K. Diamond)和医学博士肯尼斯·布莱克凡(Kenneth Blackfan)描述了一种严重的先天性贫血，他们称之为“发育不全”，因为骨髓无法产生成熟的、功能正常的红细胞。80年后，这种极为罕见的疾病的多重遗传起源终于浮出了人们的视野，现在被称为Diamond-Blackfan贫血（简称DBA)。

近日发表在《美国人类遗传学杂志》(American Journal of Human Genetics)上的一项迄今为止规模较大的研究，提出的问题和答案一样多。但与此同时，它为近80%的患者提供了一种基因解释。

血液学家Vijay Sankaran和Jack Farwell(照片:Michael Goderre/波士顿儿童医院)

其中5岁的杰克·法威尔(Jack Farwell)近日来到丹娜-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心(Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center)接受输血。和往常输血前一样，他脸色苍白，疲惫不堪，但也很高兴，健谈，炫耀着他的填充螃蟹的小火星和红爪子。

杰克早产时只有27周。新生儿重症监护室的医生注意到他的血红蛋白很低，这意味着他的红细胞很少。尽管进行了输血，杰克的血红蛋白在几周内又下降了。

肯尼斯·布莱克凡(1929年)和路易斯·戴蒙德(1949年极右)。(波士顿儿童医院档案)

几次输血后，杰克做了骨髓活检。活检表明他几乎没有红细胞前体，这是DBA的特征，需要每月不确定地输血，以补充他的红细胞。由于输血会导致铁超载，他的医生给他开了铁螯合剂。他们还安装了一个留置针，使输液更加容易。

杰克的母亲李·法威尔(Lee Farwell)说:“他们不得不请来一位静脉注射专家，他太小了，静脉都被仔细检查过。”“留置针确实起了作用。”

医学博士维贾伊·桑卡兰，在丹娜-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的血液学项目中，检查杰克的生命体征。他们讨论了杰克目前的另一个兴趣:骨头。

“你知道骨头里面发生了什么吗?””Sankaran问道。“血。”

只是Jack的骨头不产生红细胞。为什么?

调查DBA遗传学

20年前，医学博士汉娜·加兹达(Hanna Gazda)开始全面研究DBA的遗传学。她的目标是更好地理解其原因，以便开发更好的治疗方法。除了终生输血外，主要的治疗方法是类固醇，但包括杰克在内的大约一半患者没有受益，而且类固醇会引起令人不快的副作用。

当时，只有一种与dba相关的基因为人所知。加兹达在她的祖国波兰开始收集这种疾病的患者，当时她在华沙医科大学。2010年，她在波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)建立了自己的实验室，该实验室隶属于遗传学和基因组学部门以及曼顿孤儿疾病研究中心(Manton Center for Orphan Disease Research)。

在她的导师、丹娜-法伯/波士顿儿童血液学项目的MB、BCh的Colin Sieff和Manton中心主任Alan Beggs博士的支持下，加兹达发现了另外10个DBA基因。这就给了我们一个线索:就像被识别的基因一样，所有的基因都编码组成核糖体的蛋白质，核糖体是一种细胞器，它们自己也能合成蛋白质。

加兹达(照片:迈克尔Goderre)

加兹达说:“我们对许多核糖体蛋白基因进行了测序，寻找大型染色体缺失，并能够为大约60%的患者找到突变的基因。”“我们证实这是一种核糖体疾病。”

但仍有一个谜：核糖体几乎存在于我们所有的细胞中，它们可以制造许多不同的蛋白质。它们与红细胞有什么特别的关系?为什么DBA中其他类型的细胞没有受到影响?

另一个谜团是:为什么像可的松这样的类固醇经常在DBA中起作用？它们是在20世纪60年代初次尝试的，这是针对许多疾病进行类固醇治疗时的一项措施。

“突然间，这些病人可以制造出红细胞，”医学博士大卫·内森(David Nathan)回忆道。“这是惊人的。问题是，为什么?”

用GATA1连接点

刚到波士顿儿童医院不久，加兹达就遇到了桑卡兰。考虑到他的团队对利用诸如全外显子组测序等新兴基因组方法很感兴趣，他建议进行合作。在许多合作者的帮助下，加兹达已经收集了来自欧洲、美国和其他地方的472个家庭的样本。总的来说，他们被认为代表了四分之一到三分之一的DBA。

增加的基因力量使新的见解成为可能。2012年，Gazda和Sankaran发现了一个非核糖体DBA突变，影响一种名为GATA1的基因。这激起了他们的兴趣，因为波士顿儿童医院的医学博士Stuart Orkin几十年前已经确定GATA1是前体细胞分化成红细胞所必需的，这是继Nathan 1978年发现DBA是由这些前体被困在早期阶段引起的。然而，在DBA中没有发现其他GATA1突变。

1985年奥尔金。(BCH档案)

桑卡兰随后领导了发表在《细胞与自然医学》(Cell and Nature Medicine)上的研究，帮助将GATA1和核糖体的发现联系在一起。他们共同表明，DBA突变减少了血液前体细胞中核糖体的实际数量。没有足够的核糖体，前体就不能产生足够的GATA1，所以成熟的红细胞永远不会形成。其他血细胞，如血小板、T细胞和B细胞，由于不依赖于GATA1，仍然可以发育。

“桑卡兰有一个绝妙的想法——当你没有足够的核糖体时，某些信息，复杂的信息，是不会被翻译的，”Nathan说。他证明了GATA1的信使RNA，但它不能被翻译，而其他信息可以。这对生物学、蛋白质合成以及核糖体在临床医学中的作用产生了全新的思考。”

加兹达和桑卡兰(照片:迈克尔Goderre)

Diamond-Blackfan贫血:30,000英尺的视图

在新论文中，加兹达、桑卡兰和他们的同事提供了DBA的全面快照。利用整个外显子组测序和一系列其他方法，他们发现472名患者中78%的人有基因诊断。他们进一步证实了核糖体蛋白基因的作用，在19个已知基因(许多是加兹达发现的)中发现了突变，另外还有7个以前没有发现的基因。研究还显示，一些DBA患者实际上还患有其他一些不同的疾病。

有了这么大的样本，加兹达和桑卡兰现在可以开始对不同的突变进行分组，并将它们与症状进行匹配。许多DBA患者有其他健康问题，如心脏问题、唇腭裂等身体异常和某些癌症的风险增加。

杰克的突变是19种核糖体蛋白中的一种，花了大约一年的时间才发现。当他的父母得知这是一种自发的突变时，他们松了一口气，这样他们未来的任何孩子都不会有遗传这种基因的风险。这种突变还会削弱杰克产生抗体的能力，导致多重严重感染。这导致他现在在家里需要接受定期的抗体注射。

“这与他的突变类型有关，”桑卡兰说。“大约有40名具有类似突变的患者接受了研究，其中许多人也需要抗体替代。我们不知道确切原因。但我们现在更清楚哪些突变可能导致DBA的哪些特性。”

这项研究还有助于理解DBA突变的“外显率”:并不是所有被发现有已知突变的人实际上都患有临床疾病。

加兹达说:“临床表现有很大的差异。“在一个家庭中，可能有一个人患有严重贫血，另一个人患有轻度贫血。这可能会导致一个新的研究方向:一些患者可能拥有影响疾病严重程度的修饰基因。”

将突变转化为治疗?

尽管加兹达的团队规模庞大、实力强大，但在很大程度上仍处于起步阶段。目前已知的26个核糖体蛋白基因仅占参与形成核糖体的基因的三分之一左右。尽管研究发现了GATA1和少数其他基因的突变，20%的患者仍然没有找到已知的遗传原因。

一名原本被认为患有DBA的患者，由于其促红细胞生成素(EPO)基因发生突变，导致更罕见的贫血。他用重组EPO成功地治疗了他和他的妹妹，这有助于刺激红血球的产生。

为了开发更好的治疗方法——基因治疗、药物治疗或其他刺激红血球产生的方法——研究人员仍然需要对DBA的生物学有更多的了解。

“我们不能开发26种不同的基因治疗载体，”Sankaran说。“我们需要一个针对所有这些患者的策略。随着GATA1作为一种常见的下游机制的发现，我们可以研究上调GATA1。有证据表明，至少在体外，这种方法可以挽救红细胞的生成。”

基因治疗先驱，医学博士，丹娜-法伯 /波士顿儿童会主席，大卫·威廉姆斯博士同意这一观点。

“这是基础研究如何引领治疗创新的一个经典例子，”威廉姆斯说，他同时也是波士顿儿童基金会的科学官和研究副总裁。“在波士顿儿童医院，我们在这方面做得很好，而且随着对GATA1作为DBA病理生理学下游整合者的重要性的新认识，我们现在可以有效地治疗这种疾病。”

加兹达和桑卡兰希望通过全基因组测序获得进一步的生物学见解。与全外显子组测序不同，这种技术对DNA的“非编码”部分进行测序，这些部分通常包含基因调控因子。“它肯定能带来更多的观点，”加兹达说。

深入研究类固醇

同时，Nathan仍然想知道为什么类固醇在DBA中经常起作用。丹娜-法伯/波士顿儿童医院的主治医生、麻省理工学院哈维·洛迪什博士实验室的研究员、医学博士李和军(Hojun Li)博士也在探索这个问题。

“我们不知道类固醇作用的生化基础，”内森说。“他们必须设法改进GATA1的翻译。类固醇会引发很多基因的活动，所以肯定有一种类固醇敏感基因，可以帮助翻译来自GATA1的信息，刺激红细胞祖细胞的生长。”

每月输血前(照片:迈克尔Goderre)

内森说，如果研究人员发现了这种基因，我们就可以尝试找到一种类似可的松的药物，但没有副作用。

桑卡兰说:“我们的研究开始解决一些关于Diamond-Blackfan贫血的问题，但它也提出了同样多的问题。”“研究从来就不是终点。这是一种持续不断的渴望，带领我们去发现更多未知。”

曼顿中心和丹娜-法伯/波士顿儿童血液学项目的Jacob Ulirsch是这项研究的作者。这项工作得到了美国国立卫生研究院、DBA基金会、纽约干细胞基金会、法国国家研究机构(ANR)和欧洲研究中心(ERA-NET)的支持。

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