日本爱知县癌症中心分子诊断转化研究领域（主任：田口步）的主任研究员梶野泰祐与总监高桥隆等人组成的研究小组，通过与名古屋大学（岛村彻平教授）和东京大学医科学研究所（宫野悟教授）等开展联合研究，发现了对于肺癌细胞的繁殖而言极为重要的、且未被翻译成蛋白质的RNA（非编码RNA）。

基于激酶和转录因子等蛋白质的控制对肺癌细胞的存活和繁殖至关重要。然而，尽管已经知道人类基因组中存在数万种相对较长的长链非编码RNA，但其具体的功能几乎全部未知。距离发现肺癌患者的MYC基因存在异常已经过去30多年，此次研究小组利用超级计算机“京”解析了肺癌肿瘤组织中的基因表达信息，发现了通过控制典型癌症基因MYC的表达来维持肺癌细胞繁殖的长链非编码RNA（被命名为MYMLR，见下图）。

图：利用超级计算机“京”发现MYMLR

通过抑制MYMLR，可以显著减少MYC的表达，从而抑制肺癌细胞的繁殖。因此，有望利用此次的研究成果开发出以MYMLR为靶向的、对典型的难治性癌症肺癌也有效的新治疗方法。

具体内容已于2019年7月30日发表在欧洲分子生物学组织（EMBO）的期刊《The EMBO Journal》的网络速报版上。

研究背景

肺癌是日本的靠前大致死癌症，虽然针对突变型上皮生长因子受体EGFR的分子靶向药物和免疫检查点抑制剂等新治疗方法在部分肺癌患者身上显示出了效果，但每年仍造成7万多人死亡，是典型的难治性癌症。近年来的基因组研究表明，细胞内存在数万种类未被翻译成蛋白质、而是直接以RNA的形式发挥作用的长链非编码RNA。较近还发现，蛋白质与长链非编码RNA之间存在复杂的控制关系。这表明，这些长链非编码RNA的控制机制失灵可能与细胞癌变密切相关，需要找出在肺癌的发生和恶化中发挥重要作用的长链非编码RNA。

研究内容与成果

研究小组着眼于典型的癌症基因——肺癌细胞繁殖所必需的转录因子MYC，探索了控制MYC的长链非编码RNA。利用超级计算机“京”解析肺癌患者肿瘤组织中的基因表达信息，发现了“MYMLR”。研究小组利用肺癌细胞株调查了MYMLR的功能，发现MYMLR是MYC维持表达所必需的RNA，在肺癌细胞的繁殖中发挥重要作用。为了详细查明基于MYMLR的MYC控制机制，研究小组探索了与MYMLR联动工作的蛋白质，确定PCBP2是与MYMLR结合的蛋白质。另外还确认，MYMLR通过与PCBP2结合，会弯曲MYC基因附近的基因组DNA，使负责控制基因表达的增强子靠近启动子，由此来控制MYC的转录。

未来展望

细胞的繁殖可以通过激酶和转录因子进行适当的控制，控制失灵会引起细胞癌变。另一方面，基因组上存在数万种长链非编码RNA，但其功能几乎全部未知。此次明确了作为长链非编码RNA之一的MYMLR在肺癌细胞繁殖中的重要性及其具体功能，因此有望开发出以MYMLR为靶向的创新治疗方法。另外，此次的研究表明，利用基于超级计算机的系统生物学方法进行探索，能逼近长链非编码RNA与蛋白质之间的控制关系，为查清多达数万种的长链非编码RNA的功能开辟了道路。

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