慢性肉芽肿病(CGD)是一种十分罕见的遗传异质性疾病，虽然目前国内尚未有相关统计，但根据美国和日本的数据，慢性肉芽肿病发病率分别为1/200,000、1/220,000。慢性肉芽肿病虽然罕见，但多发生于婴幼儿早期，易出现严重致命性感染，且起病晚，临床症状不典型，不易早期识别，误诊误治率较高，严重威胁了患儿的生命安全。因此，对慢性肉芽肿病的早期识别和预防性治疗十分关键。

▲图源：chop.edu

什么是慢性肉芽肿病?

慢性肉芽肿病(CGD)是由中性粒细胞和单核细胞中NADPH氧化酶复合物功能损害引起的原发性免疫缺陷[注]，可致反复、严重感染和炎症反应性失调。

慢性肉芽肿病的发病机制分为两种，一种是X连锁隐性遗传病，即疾病是由X(性别)染色体上基因突变所致，X连锁隐性遗传病仅发生于男孩;另一种是是常染色体(非X连锁)隐性遗传病，即父母都携带慢性肉芽肿性疾病的基因。因此，慢性肉芽肿瘤虽然也可发生于女性，但男性发病率要远高于女性。

▲图源：medbullets

慢性肉芽肿病可发生于婴儿期，但大多数患者在幼儿阶段被诊断出，此前的研究指出患儿诊断时的年龄为2.5-3 岁。但近年来，也有一些患者在儿童期或成人期获得诊断。

慢性肉芽肿病导致的慢性感染可出现于皮肤、肺、淋巴结、口腔、鼻、尿路和肠部，需要长期预防、治疗，但仍有控制效果不佳而出现反复感染的可能，治疗难度较大。

注：NADPH氧化酶复合物由膜结合蛋白和细胞质蛋白组成，它们在吞噬细胞激活时起协同作用，以产生杀灭细菌和真菌所必需的氧自由基。正常情况下，吞噬细胞(白细胞类型，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞)吞噬和杀伤微生物。但是当患有慢性肉芽肿性疾病时，吞噬细胞可以吞噬但是不能产生物质(诸如过氧化氢和超氧化物)杀伤某些细菌和真菌。

慢性肉芽肿病的治疗方案

1. 预防感染

为了避免严重感染，日本常采用为患儿长期服用抗真菌剂的方式来预防感染。如治疗细菌感染的抗细菌噬菌体的混合物、预防真菌感染的曲霉菌等。另外，日本此前的数据证实，注射干扰素γ可预防约30%的慢性肉芽肿病患者的感染。

2. 对症治疗

抗感染治疗：即使长期接受预防性治疗，患儿也可能出现感染。一旦慢性肉芽肿病患儿出现感染，应尽早、积极开展治疗，必须行病原学检测及药敏试验，据药敏结果选用抗生素及抗真菌药，如果病原菌不明确可根据经验用药。

抗炎治疗：主要包括糖皮质激素、非甾体类抗炎药、抗肿瘤坏死因子-α、免疫抑制剂。糖皮质激素联合抗菌药物对难治性细菌及真菌感染有效。激素依赖者可改用免疫抑制剂;激素不敏感者，既往建议使用抗肿瘤坏死因子，但英夫利昔单抗可使机会性感染增加。此前日本国立成育医疗研究中心开展的一项研究，针对沙利度胺治疗合并慢性肉芽肿病肠炎的效果和安全性进行了评估，现有的数据显示沙利度胺效果显著。

▲图源：research-er.jp

3. 根治性治疗：造血干细胞移植

自体和异基因造血干细胞移植(HCT)是通过大剂量放化疗预处理，清除受者体内的原有造血系统，再将来源于供体的造血干细胞输注给受者，使受者重建正常造血及免疫系统，包括骨髓移植、外周血干细胞移植、脐血干细胞移植。研究显示，慢性肉芽肿病患者在接受造血干细胞移植后几乎可以达到无病存活。

2020年发表在《BLOOD》发表的一项多中心的回顾性研究，针对不同年龄阶段的慢性肉芽肿病患者造血干细胞移植的失败率和死亡率进行了汇总分析，结果显示，经造血干细胞移植后，慢性肉芽肿病患者治疗的预后极好，无论是哪个年龄段，移植失败率和死亡率都较低，3年总生存率为85.7%，尤其是年轻患者效果显著。因此，移植应被强烈考虑为年轻患者，特别是在有完美匹配供体的情况下的治疗选择。

▲图源：ashpublications

4. 基因治疗

慢性肉芽肿病的基因治疗目前仍处于临床试验阶段，是目前研究的热点。其原理是将人工改造过的反转录病毒载体插入一个有功能的基因，导入患者自体造血干细胞(Auto-HSCs)基因组中，通过定位重组，以导入的正常基因置换基因组内原有的缺陷基因，之后把转基因Auto-HSCs回输入患者体内。

此前，由英国大奥蒙德街医院(GOSH)在内的英国、美国、法国和德国的研究人员开展的一项研究，使用干细胞基因治疗了X连锁慢性肉芽肿病(X-CGD)患者，研究结果显示67%的患者经干细胞基因治疗后病情得到缓解。该研究已于2020年发表在Nature子刊《Nature Medicine》中。

▲图源：nature

慢性肉芽肿病的治疗方案需要由免疫学专家与其他临床科室积极合作、共同判断，因此选择权威的医院及医生就诊十分关键。日本国立成育研究中心作为日本国家儿童医院，慢性肉芽肿病的治疗经验丰富，拥有日本免疫学、小儿胃肠病学以及儿科血液学的权威专家，慢性肉芽肿病将由多名专家共同探讨评估，选择合适的治疗方案。

随着医疗技术的不断发展，慢性肉芽肿病的治疗也有了新的进展。根据日本临床免疫学会的数据，经造血干细胞移植后，约80%的患者可以获得根治，不幸罹患慢性肉芽肿病的患者及家属应保持信心，积极治疗。如希望了解更多慢性肉芽肿病的治疗方法或希望了解国立成育医疗研究中心如何治疗慢性肉芽肿病，可以拨打热线400-086-8008联系我们。

参考来源：

[1] 慢性肉芽腫症 | 国立成育医療研究センター

https://www.ncchd.go.jp/hospital/sickness/children/039.html

[2] 【研究課題データ】慢性肉芽腫症腸炎に対する小児用サリドマイド製剤の実用化に向けた研究 | 日本の研究.com

https://research-er.jp/projects/view/924967

[3]Robert Chiesa，et al. Haematopoietic Cell Transplantation in Chronic Granulomatous Disease：a Study on 712 Children and Adults. Blood. July 2，2020.

[4]Donald B. Kohn et al. Lentiviral gene therapy for X-linked chronic granulomatous disease. Nature Medicine, 2020, doi:10.1038/s41591-019-0735-5.

[5]小児慢性肉芽腫症の研究進展

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsci/30/1/30_1_1/_pdf

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