百时美施贵宝(BMS)近日宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已批准Onureg(阿扎胞苷300mg片剂，CC-486)，该药是一种新的口服治疗方法，用于病情初次缓解的急性髓性白血病(AML)成人患者的继续治疗，具体为：用于接受强化诱导化疗实现初次完全缓解(CR)或血细胞计数未完全恢复的完全缓解(CRi)、且不能完成强化病愈性治疗方法(如造血干细胞移植)的AML成人患者的继续治疗。AML是成人中常见的急性白血病之一。

值得一提的是，Onureg是FDA批准的初个也是仅有的一个用于缓解期患者的AML继续治疗方法。Onureg通过优先审查程序获得批准。目前，该药用于相同适应症的营销授权申请(MAA)也正在接受欧洲药品管理局(EMA)的审查。用药方面，Onureg可一直持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。由于药代动力学参数存在显著差异，Onureg不应代替静脉注射或皮下注射阿扎胞苷。

Onureg的活性药物成分为CC-486(阿扎胞苷)，这是一种口服低甲基化剂，能结合到DNA和RNA中，允许由于长时间暴露而进行持续的表观遗传调控。目前，该药正被开发作为一款表观遗传学修饰剂，用于多种血液肿瘤的治疗。该药作用的主要机制被认为是DNA的低甲基化，以及对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒性。低甲基化可能恢复对分化和增殖至关重要的基因的正常功能。

▲阿扎胞苷化学结构式

AML是常见的急性白血病类型。AML开始于骨髓，但很快进入血液。与正常血细胞发育不同，在AML中，骨髓中异常白细胞的迅速积聚可能干扰正常血细胞的产生，导致健康白细胞、红细胞和血小板减少。AML是一种复杂多样的疾病，与多种基因突变有关，如果不加以治疗，病情通常会迅速恶化。

新诊断的AML成人患者，通过诱导化疗，通常能够获得完全缓解，但许多患者会复发，并经历不良的结果。病情处于缓解期的患者迫切需要一种能降低复发风险、延长总体生存期的治疗方案。Onureg的批准上市，将解决AML患者群体对新维持治疗方案的紧急医疗需求。

此次批准，基于关键III期QUAZAR AML-001研究的疗效和安全性结果。该研究在接受强化诱导化疗后病情缓解的新诊断的AML患者中开展，评估了Onureg作为一线维持治疗的疗效和安全性。结果显示，在一线维持治疗中，与安慰剂相比，Onureg将总生存期(OS，主要终点)显著提高了近10个月(中位 OS：24.7个月 vs 14.8个月，p=0.0009)、将无复发生存期(RFS，关键次要终点)显著提高了一倍多(中位PFS：10.2个月 vs 4.8个月，p=0.0001)，结果具有统计学意义和临床意义的改善。

QUAZAR AML-001的主要研究员、澳大利亚墨尔本阿尔弗雷德医院和莫纳什大学Andrew Wei博士表示：“在QUAZAR AML-001研究中初次获得完全缓解的AML患者中，Onureg持续治疗显示了总体生存益处，尤其是，鉴于其每日一次的口服制剂，该药有潜力以方便的方式实现这一点。这项批准将有助于建立以Onureg作为AML治疗标准组成部分的持续治疗，用于在化疗后初次获得完全缓解、并且不能继续进行强化病愈性治疗方法(如造血干细胞移植)的AML成人患者。”

百时美施贵宝董事长兼执行官Giovanni Caforio博士表示：“FDA对Onureg的批准是十多年研究和13个临床前和临床试验的结果。我们感谢参与和支持这些试验的患者、家属和护理人员，他们使今天的进步成为可能。这一里程碑代表了我们致力于帮助难治癌症患者延长寿命的承诺，而随着COVID-19大大流行，批准Onureg作为患者的口服治疗方案比以往任何时候都更有意义。”

QUAZAR AML-001是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，入组患者为年龄≥55岁、初发(de novo)或继发性(secondary)急性髓系白血病、有中等或高风险细胞遗传学、在强化诱导化疗后实现初次完全缓解(CR)或完全缓解伴不完全血象恢复(CRi)。根据研究者的选择，患者接受了强化诱导化疗，有或没有巩固化疗，并且在研究开始前被认为不是造血干细胞移植(HSCT)的候选者。

在强化诱导化疗后，81%的患者达到CR，19%的患者达到CRi。80%的患者在参与研究之前接受过至少一个周期的巩固治疗。472例患者随后以1:1的比例随机分为两组，分别接受：Onureg 300毫克治疗(n=238)，安慰剂治疗(n=234)，每天一次，每个周期治疗14天，每28天为一个周期。研究中，患者继续接受治疗，直到不可接受的毒性或疾病进展。

中位随访41.2个月，Onureg治疗组与安慰剂组相比在OS主要终点表现出显著改善。Onureg治疗组从随机化时间点开始的中位OS为24.7个月，而安慰剂组为14.8个月(p=0.0009;HR=0.69[95%CI:0.55，0.86])。关键次要终点RFS方面，Onureg治疗组中位RFS为10.2个月，安慰剂组为4.8个月(p=0.0001;HR=0.65[95%CI:0.52，0.81])。无论细胞遗传学风险类别、既往巩固情况或入组时CR/CRi状态如何，与安慰剂组相比，Onureg治疗组OS和RFS均有改善。与安慰剂组相比，Onureg治疗组健康相关生活质量(HRQoL)从基线水平保持不变。

Onureg的中位疗程为12个周期(1-80)，安慰剂为6个周期(1-73)。Onureg和安慰剂所有级别中常见的不良事件(AE)分别是恶心(65% vs 24%)、呕吐(60% vs 10%)和腹泻(50% vs 22%)。CC-486和安慰剂常见的3-4级不良事件分别是中性粒细胞减少(41% vs 24%)、血小板减少(23% vs 22%)和贫血(14% vs 13%)。Onureg治疗组和安慰剂组分别有34%、25%的患者出现严重不良事件，主要是感染，分别发生在2个组17%、8%的患者中。Onureg治疗组和安慰剂组分别有13%、4%的患者因AE而停止治疗。

来源：news.bioon.com

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