据出国看病服务机构厚朴方舟了解，继辉瑞Ibrance之后FDA批准了第二个CDK4/6抑制剂，诺华的ribociclib(商品名Kisqali)，与芳香酶抑制剂联用作为一线用药治疗HR阳性/HER2阴性绝经后妇女晚期转移乳腺癌。在此之前Kisqali获得FDA突破性药物地位和优先审批资格，FDA批准此药用了4个半月。这次批准的主要根据是一个叫做MONALEESA-2的随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，Kisqali与来曲唑联合比单独使用来曲唑降低44%进展或死亡风险，该试验因此被提前终止。试验停止后跟踪11个月的 结果是Kisqali延长9.3个月PFS。

HER2阴性、HR阳性是绝经后乳腺癌患者的主要类型，约占60%，是个估计可达100亿美元的市场。辉瑞的Ibrance已经上市与来曲唑联用用于这个人群一线、与氟维司群联用用于二线治疗。礼来也有一个竞争产品abemaciclib正在晚期临床研究，但去年一个关键临床试验没有象两个领头药物一样提前终止，令投资者有点怀疑其竞争力。这三个产品都获得FDA突破性药物地位。

CDK4/6是个很老的靶点，Ibrance早在2001年就问世，但直到2009年才有一个进入二期临床的机会。一是和任何新机理一样，这个机理的生物功能当时并不很清楚。二是早期所谓的CDK4/6抑制剂选择性不好，结果令人感觉这个机理毒性太大。药物的选择性很重要，很多某某抑制剂其实也抑制很多其它蛋白，所以误导投资者。当然这个机理毒性确实也不小，Kisqali有QT延长(可能诱发致命心脏副作用)和转氨酶升高双重警告，但这些毒性可以跟踪和控制，比肿瘤要不受威胁。

辉瑞前列个吃了螃蟹后这个领域的竞争就全面展开了。礼来为了赶超稍微领头的诺华直接把abemaciclib推进三期临床，但这回头看可能是个错误。二期临床的一个重要功能是寻找权威剂量，而abemaciclib可能没有找到权威剂量前就被迫进入三期。结果虽然耐受较好，不需要Ibrance和 Kisqali要求的药物假日(用药三周停药一周)，但显然效果没有好到可以提前终止注册临床试验。

First-in-class药物有很大偶然性和运气成分，从百忧解、他汀、质子泵抑制剂到DPP4抑制剂、PD-1抗体，FIC都无一例外地做了生死未卜的赌博。但是概念验证后的竞争通常是实力的竞争，较有经验的团队通常会获胜。如香奈儿创始人所言，世上较宝贵的东西如阳光和水很便宜，但第二宝贵的东西却非常昂贵。从这个意义上讲，新药开发魁首是赌徒，亚军才是魁首。FIC是勇者的天下，而second-in-class是强者的地盘。现在一个机理很难容纳5个以上同类药物，礼来之后的竞争者需要在适应症上有所创新。如G1准备用其CDK4/6抑制剂G1T28降低化疗对骨髓和免疫系统损伤。至于再后面的竞争者，只能说是重在参与了。

来源：生物360

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