对于肿瘤的治疗措施目前有传统的化疗、放疗、靶向药物和肿瘤免疫治疗方法方法方法等。靶向治疗药物有直接向肿瘤驱动基因的药物(如靶向EGFR基因突变的特罗凯，靶向ALK融合突变的克唑替尼);也有一部分靶向药物是靶向血管生成的(如阿西替尼、索拉菲尼等);肿瘤免疫治疗方法方法方法包括免疫检查点PD-1等。

这些治疗措施的不断发展使得患者的生存获益极大地提高，但有两个问题是非常棘手却暂时无可奈何的。

1.任何的药物都只是部分患者有效。即便是PD-1等，高昂的价格但是单药可靠数据很低;即便存在EGFR突变的患者，也不是所有人使用特罗凯都能有效，反而有部分EGFR阴性突变的患者使用特罗凯有效。

2.耐药的问题。即使存在有效，患者能够很好地对药物产生反应，但是很快就出现了耐药的问题，如何延长药物有效期是一个极为紧迫的问题，这也是很多患者和家属期待和关注的。

目前不同作用机制的靶向药物组合使用，通过多个维度攻击肿瘤，这将会是未来几年很重要的研究领域。这篇文章主要和大家谈谈抗血管生成的靶向药物和PD-1的联合，为大家梳理和评估前沿的研究。

首先要说明的是，抗血管生成的靶向药物如阿西替尼等，是否和PD-1派姆单抗联合就一定是更好呢?可以达到1+1>2?

其实并不是，很显然的是，只有在合适的时候，使用合适的组合才能达到这样的结果，有时两种药物联合使用反而效果会更差。通过下面的肿瘤诱导血管示意图，来看看为什么。

图1：肿瘤必须诱导新血管才能长大和转移

我们在图1可以看到肿瘤必须释放一些化学物质，将血管诱导至其附近获得营养才能长大，也只有通过这些新生的血管，肿瘤才可以转移出去。所以抗血管生成的靶向药物机理就是阻止肿瘤血管生长，达到抗癌的效果。

原则上抗血管生成的靶向药物可以对很多肿瘤有效，这也是阿帕替尼为何被作为万金油什么癌种都去用。但是实际上抗血管生成的靶向药物只是短期有效，而且其本身并没有攻击肿瘤自身的驱动突变，没有解决到肿瘤增殖的根本。

我们再来看一下图1的C部分，肿瘤的血管是不是特别难看，密密麻麻地歪曲地缠绕着肿瘤，这是非常难看的东西，但正是这些给予了肿瘤的生长和扩散的通道。任何一个肿瘤病灶没有血管的供应是成不了气候的。

前沿的一篇研究文献表明，肿瘤细胞通过产生VEGFA和ANGPT2两种蛋白来刺激新血管生长，不断为肿瘤细胞输送氧气和营养物质。而且肿瘤细胞诱导的血管不像是正常的血管，免疫T细胞很难通过到达肿瘤病灶去杀伤癌细胞，限制了免疫治疗方法方法方法的效果，这个坏事儿也有VEGFA和ANGPT2两种蛋白参与其中。就像是土匪占了个山，修了一些路，自然那些守护路口关卡的就是土匪了。

如果我们可以阻断VEGFA和ANGPT2两种蛋白，抑制肿瘤血管的生长，这样就可能是肿瘤坏死。即肿瘤自己造的路没有了，也就没有了物资供应，开始走向了衰败的道路。

基于这个逻辑，科学家做出来A2V抗体，这种抗体可以使得大部分肿瘤血管退化，这种抑制作用在乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤的实验模型得到了验证，而且实验发现A2V还抑制了肿瘤的转移。当然较重要的是A2V解决VEGFA和ANGPT2两种蛋白，使得肿瘤血管与正常血管类似，从而使得活化的T细胞顺利“外渗”，引发针对肿瘤的免疫应答。

图2：A2V抗体让肿瘤血管“正常化”，允许T细胞顺利“外渗”，发挥抗肿瘤作用

另外，研究者发现肿瘤细胞的策反能力实在太强。肿瘤细胞不仅自身产生PD-L1来麻痹T细胞，还会使周围血管产生PD-L1而阻碍活化的T细胞的进攻。这就好比肿瘤细胞在自己周围布置了双重烟雾弹迷惑T细胞，抵抗T细胞的进攻(见图3示意图)。

图3：PD-1和PD-L1药物识别和杀伤肿瘤的机制

如果A2V抗体和PD-1药物联合使用，通过免疫抑制剂阻断血管对T细胞的阻碍作用，配合A2V抗体解决肿瘤的血管问题，可以有效的提高抗肿瘤效果。这种情况，也就是真正达到了1+1>2了。

图4：免疫抑制剂联合A2V，增强抗肿瘤活性

如图4所示，A2V和免疫抑制剂的联合使用，从试验数据来看是可以起到协同作用的，较右侧使用两种药物，肿瘤病灶体积是维持较小的体积。尽管这个还没有大规模的临床试验数据来佐证，但证明了这一思路是可行的。

但需要注意不是所有抗血管生成的靶向药物都可以这么用，也都可以和PD-1很好地配合，这个是不一定的。

图5：A2V和PD-1联合抑制肿瘤的示意图

虽然有很多都是抗血管生成的靶向药物，但是区别还是很大的，并不是什么药联合都具有协同作用，产生1+1>2的结果。不过肿瘤细胞即便是进化出一种耐药策略，但同时还具备对第二种、第三种治疗措施的耐药性是比较困难的。通过不同作用机制的治疗药物联合使用，仍有望为患者带来较大的生存效益。

来源：精准医学网

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