两项新研究表明，新一类药物可以阻断较常见类型的肾癌，透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的分子驱动剂的活性。这两项研究在“ 自然”杂志 9月5日发表。
 
该药物靶向HIF-2，一种控制一组基因的活性的转录因子，可促进肿瘤生长。在两项研究中，HIF-2靶向药物在小鼠中使人源性ccRCC肿瘤缩小。
 
在德克萨斯大学（UT）西南哈罗德·西蒙斯综合癌症中心进行的一项研究中，HIF-2抑制剂在小鼠模型中比舒尼替尼（Sutent®）更有效，该治疗方法目前被批准用于治疗晚期肾癌。研究的老牌作者詹姆斯·布鲁加罗斯（James Brugarolas，MD，Ph.D.）说，除了比舒尼替尼更有效，目前的护理标准[HIF-2抑制剂]显示在舒尼替尼后进展的肿瘤活动。

随着细胞周围的氧含量下降，HIF-2α在细胞核中积累，并与蛋白ARNT结合形成HIF-2转录因子。HIF-2控制可促进肿瘤发展的基因转录。     信用：Richard Bruick，加拿大凯文，UT西南癌症中心

 
UT西南部和Dana-Farber癌症研究所的研究人员进行了另一项研究，领导了两项NCI 针对肾癌的研究专业专业课程（SPOREs）。
 
HIF-2α之路
 
在ccRCC肿瘤发展中的常见事件是HIF-2α的水平升高，HIF-2α是结合在一起以形成HIF-2转录因子的两种蛋白质之一。HIF-2的过度活动是肿瘤抑制基因  VHL突变的结果，NCI癌症研究中心的泌尿科肿瘤科主任Marston Linehan解释说  ，他没有参与任何一项研究。
 
20多年前，Linehan博士及其在NCI的同事确定了VHL基因，并证明其在肾癌中的关键作用。
 
HIF蛋白帮助细胞在缺乏足够氧气的条件下生存，这种状况称为缺氧。HIF-2帮助缺氧细胞以多种方式存活，包括通过转基因促进新血管和促红细胞生成素的发育，促进红细胞的产生。
 
由于它们在ccRCC中的作用，HIF蛋白质一直是研究人员长期追求的目标。不幸的是，由于蛋白质如HIF-2缺乏需要被药物束缚的典型特征，所以传统上被认为是“不可抵赖的”，Brugarolas博士说。
 
但是在过去二十年里，UT西南部的Richard Bruick博士和Kevin Gardner博士进行了一系列研究，以详细了解HIF-2α的结构，确定“可以被利用的蛋白质的腔” “作为潜在的药物目标，布鲁加罗斯博士继续说道。他们的工作成果是在HIF-2α中针对该网站的几种药物的开发。这些药物已被许可给Peloton Therapeutics，该公司正在几项早期临床试验中测试这些药物PT2385。
 
收缩肿瘤
 
这两种性质的研究涉及PT2399，一个HIF-2抑制剂密切相关PT2385。在他们的研究中，Brugarolas博士和他的同事们测试了一种先进型小鼠模型（称为患者来源的异种移植物）或PDX，这些模型与其他小鼠模型更接近地模拟人类肿瘤的表现。
 
他们将接受PT2399的小鼠与接受舒尼替尼的小鼠进行比较。他们报道，PT2399治疗导致肿瘤大小比舒尼替尼更大的降低，而且似乎毒性也较小。
 
在由Dana-Farber SPORE领导的第二项研究中，PT2399的治疗也使转移性ccRCC的小鼠模型中的肿瘤缩小，包括PDX模型。
 
两队也试图确定药物如何发挥其抗肿瘤作用。UT西南队证实，该药物正在影响其预期目标，例如表明它引起HIF-2复合物中的两种蛋白质分离。在涉及具有无活性VHL基因的ccRCC细胞系的实验中，Dana-Farber主导的研究小组显示用PT2399处理破坏了由HIF-2控制的几种基因的激活。
 
耐药性，潜在生物标志物
 
两项研究还强调了一个困扰其他靶向治疗方法的问题：耐药性。
 
Brugarolas博士及其同事报道，即使有证据表明药物已经达到目标，例如循环促红细胞生成素的水平降低，PT2399的耐药性也发生了。而在ccRCC细胞系中，Dana-Farber研究小组发现，即使在已知依赖于HIF-2的细胞系存活的细胞系中也存在“变异敏感性”。
 
然而，UT西南研究人员确定了可能对HIF-2抑制剂的抗性的潜在机制：HIF-2α和HIF-1β的突变，HIF-2α和HIF-1β与HIF-2α结合形成HIF-2的蛋白质，允许他们尽管用PT2399治疗仍然保持绑定。
 
两队也确定了可能识别可能对药物作出反应的患者的生物标志物。这些生物标志物是靶向治疗开发中越来越重要的因素。
 
例如，两队都表明，更好的对PT2399的反应与HIF-2α的较高肿瘤水平相关。而Dana-Farber和他的同事的老牌作者William Kaelin，Jr.，MD也报道说，具有TP53基因突变的ccRCC细胞系- 另一种肿瘤抑制因子通常被称为“基因组的监护人” - 发展为PT2399的抗性。
 
他们的研究结果表明，使用HIF-2靶向治疗患者的ccRCC“将需要预测性生物标志物，也许包括HIF-2α活性和[ TP53 ]状态的测量。
 
鉴于治疗反应的潜在生物标志物和抗药性机制至关重要，有助于指导未来的研究，Linehan博士说。“对我来说，这与肿瘤反应数据一样令人兴奋和重要，”他说。
 
“我们正在大量学习HIF-2在透明细胞肾癌中的作用，”Linehan博士继续说道。他强调，这些研究和其他研究也使研究人员能够鉴定与HIF-2抑制剂相结合的潜在药物。
 
早期试验
 
PT2385 正在进行的I期试验的初步结果在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会6月“ 免责声明”中提交。在接受治疗的51例患者中，有1例治疗完全缓解，3例有部分反应，16例患者病情稳定。
 
在“ 自然”杂志上，Brugarolas博士及其同事简要介绍了PT2385治疗后稳定疾病的一名患者。他们报告说，一名47岁的患者在入选试验之前接受了七种不同的治疗方法，包括几种靶向治疗方法，继续生存，没有癌症进展了11个月。
 
患者很好地忍受了这种药物，很少有副作用。布鲁加罗斯博士说：“他的生活质量比他接受的任何其他分子靶向治疗方法好一些。”
 
Linehan医生告诫不要在小型临床试验中“从单一病人中过度解释这一结果”。然而，他继续说道，迄今为止HIF-2抑制剂产生的数据肯定是非常令人兴奋的。“
 
由于患者似乎耐受PT2385，“有机会与其他药物结合，”Brugarolas博士说。例如，在ASCO会议上提交的I期试验已经扩大到包括一组将接受PT2385与免疫治疗方法方法药物尼莫单抗（纳武单抗？）组合的患者。

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