1.治疗方法总述
 
现阶段研究重点在于维持低危和中危组患者90％生存率的前提下降低治疗强度。于1997年至2005年间，儿童肿瘤研究协作组A3961实验针对467名中危组患者进行研究，证实了这一类患者降低治疗强度仍可成功治疗。实验中病情特征（包括肿瘤分期和效果）良好和不良的患者分别接受了4个和8个疗程的化疗，结果在整个实验组中三年无症状生存率和整体生存率均稳定在90％。接下来计划研究在有1p36和11q23染色体变异的患者以及对初期治疗缺乏效果的患者中增加治疗强度。


 
过去的三十多年来，在高危组患者的治疗中研究重点放在了增加治疗强度方面。在治疗微小病灶残留中，针对先导治疗方法的不同组合、手术的时机、干细胞移植治疗方法、不同放疗模式、单克隆抗体和维A酸类药物的使用等等方面的研究仍在继续。近年来一系列三期随机临床试验着力于解决这些问题并提高高危组患者的生存率：
 
1982-1985：欧洲神经母细胞研究组（临床试验编号ENSG1）在不进行放疗的前提下，对167名患者随机分组进行美法仑和自体骨髓移植治疗。其中进行和不进行骨髓移植的患者各有65名。2005年的长期跟踪调查报告显示，美法仑和骨髓移植治疗明显提高了一岁以上的四期神经母细胞瘤患者中5年无疾病生存率（33％对17％）。
 
1990-1999：欧洲临床试验（编号EU-20592，CCLGNB-1990-11）对262名1岁以上高危组患者随机分组，并分别采用快速化疗（10天为一个疗程）或标准化疗（21天为一个疗程）进行治疗。在总剂量相同、无放疗、都采用美法仑和骨髓或干细胞移植治疗的情况下，快速化疗组表现出了更高的5年无疾病生存率（2％对18.2％）。
 
1991-1996：儿童癌症研究组3期临床试验（编号CCG-3891）研究了清髓治疗方法与全身放疗的组合，以及异维A酸对效果的影响。对共计379名高危组患者进行随机分组的试验结果表明，这两种治疗方法均显著提高了患者生存率。
 
1996-2003：德国儿科肿瘤和血液病学会临床试验（编号NB-97）对295名高危组患者进行随机分组研究，结果表明，相比于巩固化疗，自体干细胞移植可以明显提高患者生存率。
 
2000-2006：三期临床试验（编号COG-A3973）研究了移植的自体外周血干细胞是否经过净化对患者生存率的影响。针对486名接受放化疗治疗（CEM-LI，卡铂、依托泊苷、美法仑，以及局部放疗）患者的随机分组试验结果表明，净化干细胞并未对患者生存率产生显著提高。
 
2000-2012：正在进行中的临床试验（编号COG-ANBL0032）在423名患者中研究了18抗体与白细胞介素-2和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的组合是否能提高生存率。2010年1月开始的后续3期临床试验（编号COG-ANBL0931）募集了105名患者，旨在收集关于患者不受威胁和效果方面的数据，以申请通过FDA审批。
 
2002-2008：国际儿童肿瘤学会（SIOP）于1994年创立欧洲神经母细胞瘤研究协作组（SIOPEN）。2002年，SIOPEN组织了编号为SIOP-EUROPE-HR-NBL-1的3期临床试验针对高危组患者测试了快速COJEC治疗方法（8个疗程的化疗，每个疗程10天）与CEM（卡铂、依托泊苷和美法仑）或者BuMel（白消安和美法仑）治疗方法结合下的效果。此外，这个试验还接收了18抗体治疗方法的患者，并测试皮下注射白细胞介素-2对效果的影响。2010年，研究人员报道了其中的部分成果，使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子不仅对效果有显著提升，而且明显减少了副作用。这个3期临床试验预计将接收1000名患者（每年175人）。
 
2005-2010：在德国，编号为NB2004的临床试验预计接收642名分属各个风险组的患者（其中大约一半为高危组患者），并研究间碘苄胍治疗方法下是否在前期使用拓扑替康进行辅助的效果。接受移植治疗后，高危组患者将接收6个月的顺视黄酸治疗，3个月的调整期以及第二个周期为3个月的顺视黄酸治疗。
 
2007：儿童肿瘤研究协作组于12月建立了编号为ANBL0532的3期临床试验。试验中接收了495名患者，以两个疗程的拓扑替康为先导治疗方法，研究单次自体外周血干细胞移植和多次移植的效果差异。前期结果表明，多次移植可以有效提升生存率，并降低癌细胞复发和转移的发生。
 
除了以上提到的3期临床试验以外，一些研究所为患者也提供试验治疗方法方案。从20世纪80年代中以来，位于纽约的纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）就为患者提供了涉及3F8单克隆抗体的治疗方案。这个抗体被用来治疗微小疾病残留和作为取代干细胞移植的巩固治疗方法。编号为COG-ANBL09P1的临床试验正在儿童肿瘤研究协作组的下属医疗中心进行。这个试验将为新诊断的高危组患者提供间碘苄胍放疗和化疗作为移植治疗方法的辅助。
 
2.顽固性和复发性神经母细胞瘤
 
某些患者，尤其是高危组患者，往往无法通过一线治疗达到完全病愈或者较好的部分病愈状态。这类患者被归为顽固性患者，可以终止一线治疗方法而入选涉及新治疗方法的临床试验。此外有些高危组患者通过一线治疗得到了很好的效果乃至症状缓解，但不久之后病情反复。这些患者也可以入选新治疗方法的临床试验。
 
对于顽固性和复发性患者，化疗通常包括拓扑替康和环磷酰胺。2004年一个3期临床试验在119名患者中试验了采用拓扑替康治疗方法或拓扑替康和环磷酰胺的组合治疗方法对生存率的影响。结果组合治疗方法患者中，完全和部分缓解的比例明显提高（31％对19％）。两年无疾病生存率也显著提高（36％对16％）。口服或静脉注射艾莱诺迪肯和口服替莫唑胺也常用于治疗顽固性和复发性神经母细胞瘤。
 
有很多进行中的1期和2期临床试验正在检测一些新治疗方法对复发性和顽固性神经母细胞瘤的效果。这些新治疗方法包括小分子靶向治疗、碘-131间碘苄胍放疗、血管形成因子、新开发的单克隆抗体、疫苗、溶瘤病毒、新式清髓治疗方法，以及这些治疗方法之间可能的组合。
 
美国16家儿童医院组成的神经母细胞瘤治疗方法新进展联合会（NANT）发起了针对碘-131间碘苄胍放疗的临床试验。此外，NANT还组织了口服芬维A胺、静脉注射芬维A胺、二膦酸盐（择泰）和其他药物的组合、以及碘-131间碘苄胍与伏立诺他的组合等等临床试验。
 
其他研究组，例如神经母细胞瘤和髓母细胞瘤转化研究联合会（NMTRC），也组织了针对复发性神经母细胞瘤的临床试验。欧洲的一些研究所也在研究针对复发性神经母细胞瘤的治疗方法，包括单倍同一干细胞移植治疗方法。很多医院也在开展各自的研究。
 
p53抗肿瘤蛋白在化疗耐药性中起着重要作用。2009年来自比利时根特大学医院的研究表明，激活p53的同时结合抗肿瘤药物nutlin-3可以减缓肿瘤的生长。Nutlin-3可以抑制MDM2蛋白的活性，进而维持p53诱发细胞凋亡的机制。

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