多年来，几种神经退行性疾病涉及错误折叠的蛋白质在神经元中的缓慢积累。这些疾病所涉及的蛋白质可能有所不同，但结果却是相似的——神经元因毒性错误折叠的蛋白质的积累而死亡。长期以来，科学家们一直在寻找降低致病蛋白水平的方法，同时又不清除野生型致病蛋白。野生型蛋白通常有无数重要的功能。Li等人在《自然》杂志上发表的文章表明，这可以通过与蛋白质错误折叠部分和神经元蛋白清除机制相互作用的化合物来实现。

Li和同事选择了亨廷顿氏病作为研究的重点，该疾病是由亨廷顿蛋白中过量的谷氨酰胺氨基酸残基引起的。这种扩展的聚谷氨酰胺束会导致HTT折叠错误。受影响的个体通常携带一拷贝(一个等位基因)的HTT基因编码突变蛋白，一个等位基因编码的蛋白具有正常长度的谷氨酰胺束。

细胞能够通过自噬2来降解突变型亨廷顿蛋白(mHTT)，这是一种清除机制，通过一个叫做自噬小体的囊泡来吞噬蛋白质。Li 等人假设与突变型聚谷氨酰胺束和驻留在自噬体中的蛋白质LC3B结合的化合物会导致吞噬并增强mHTT的清除率。但是，目前还没有相关报道。因此，作者进行了小分子筛选，以鉴定候选化合物，并在反筛选中使用野生型HTT来排除与正常蛋白结合的化合物。

图：降低突变亨廷顿蛋白水平

Li和同事确定了两个候选人，分别是10O5和8F20。这些化合物分别抑制了在细胞周期中起关键作用的癌相关蛋白c-Raf和纺锤体蛋白(KSP)的活性。研究小组发现10O5和8F20能够清除mHTT，而与它们对其他蛋白质的作用无关。

研究人员表明，与mHTT和LC3B相互作用的10O5和8F20区域在结构上有相似之处。接下来，他们筛选了与其他c-Raf和KSP抑制剂(一种作用于mHTT而不改变这些蛋白的化合物，是临床治疗的理想选择)具有相同结构特性但结构不同的化合物。这导致他们发现了另外两种化合物，AN1和AN2，它们将mHTT与LC3B连接，从而选择性降低mHTT的水平。

Li和同事通过证明这四种化合物降低了全长mHTT蛋白(而不仅仅是用于筛选的蛋白片段)的水平。这些化合物在体外(在小鼠神经元和亨廷顿舞蹈病患者的活检皮肤细胞衍生的神经元中)以及在体内，疾病的小鼠和飞行模型中均降低了mHTT的水平。

Li和同事发现的化合物的一个关键优点是它们保持了野生型HTT的水平不变。这是至关重要的，因为无论在胚胎发育期间还是出生后，HTT都具有多种神经元功能。现有的mHTT降低策略通常会同时影响HTT等位基因，这并不是理想的状态。同样，Li等人发现的化合物不影响其他含有可变聚谷氨酰胺束的蛋白质，这些蛋白质通常在大脑中扮演多种角色。

一个自然产生的问题是，用这种化合物处理细胞是否会导致除mHTT外的其他蛋白质的自噬清除增强。Li等人评估了携带mHtt等位基因的小鼠大脑皮层中蛋白质库的水平。他们发现，与未经处理的动物相比，用这种化合物处理过的老鼠体内少量蛋白质的丰度发生了变化。目前尚不清楚的是，某些蛋白质的水平下降是由于mHTT水平下降，还是由于自噬。蛋白质表达水平的适度变化(某些野生型蛋白质在20-30%的范围内)可能会导致神经功能障碍，因此，准确定位化合物的脱靶效应将是下一步的关键。在长期的治疗过程中，即使看起来无关紧要的影响也会逐渐累积，几十年后就会像有毒蛋白质一样成为问题。

尽管存在这些担忧，但是作者们还是发现了令人鼓舞的证据，证明这种化合物可以改善三种动物的亨廷顿氏舞蹈症模型的功能。一，与未处理的神经元相比，用每种化合物处理的患者来源的神经元收缩、神经元突起退化和细胞死亡的情况明显减少。二，模拟亨廷顿舞蹈病的苍蝇并用该化合物治疗后，其攀爬能力得以恢复，并且比未治疗的同类蝇存活时间更长。三，与未治疗的老鼠相比，模拟亨廷顿舞蹈病的治疗小鼠在三个运动测试中表现出改善。也就是说，在老鼠身上进行的临床前试验十分必要，只有这样才能确定这种益处在长期治疗过程中是持续和强大的。

Li等研究人员分析了突变型共济失调蛋白3(一种与神经退行性疾病有关的蛋白质，称为3型脊髓小脑共济失调)。研究人员发现，这些化合物靶向突变型共济失调蛋白3的长聚谷氨酰胺束，并降低了蛋白质水平。我们已经知道，在小鼠模型，突变体ataxin-1，atataxin-2和ataxin-3的少量降低可以分别降低脊髓小脑性共济失调类型1、2和3的严重程度。因此，这种治疗策略可能不仅对亨廷顿氏病有用，而且还可用于涉及扩展的聚谷氨酰胺束的其他疾病。

展望未来，有三种主要的研究途径。一种是建立一种机制，通过这种机制，Li及其同事的化合物可以识别带有扩展的聚谷氨酰胺束的蛋白质，但保留正常的蛋白质。这些化合物或许可以识别一种特定的结构构象，这种构象只在聚谷氨酰胺束超过特定长度后才出现。第二种方法是在其他多谷氨酰胺疾病模型中测试这些化合物，并评估它们的效果。

第三种方法是通过类似的小分子筛选，利用其他类型的蛋白清除机制来清除聚谷氨酰胺蛋白。例如，被称为蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)的小分子将泛素连接酶连接到感兴趣的蛋白质上。这种酶用泛素基团标记蛋白质，导致蛋白质被一种叫做蛋白酶12的细胞机器降解。质子蛋白还没有应用到聚谷氨酰胺膨胀蛋白上。但是，考虑到这些蛋白质中的一些被蛋白酶体降解，这种策略很可能被证明是可行的——只要它只针对异常长的聚谷氨酰胺通道。

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