斯坦福大学医学院研究人员的一项研究表明，一种编程抗癌免疫细胞(CAR-T细胞)的方法，可以延长其活性，并增强其对实验室和小鼠体内培养的人类癌细胞的效力。该研究将于12月4日在《自然》杂志上发表。

　　这种增强细胞活性的能力可能会导致新一代CAR-T细胞的产生，甚至可能对实体癌症也有效。迄今为止，这个目标尚无法实现研究人员。

　　该研究是在具有人类白血病和骨癌细胞的小鼠中进行的。研究人员希望在接下来的18个月内开始对白血病患者进行临床试验，并将试验范围扩大到实体癌。

　　斯坦福大学癌症研究所副所长，斯坦福大学儿科学与医学教授克里斯汀·麦克卡尔(Crystal Mackall)解释说：“我们知道T细胞的力量足以清除癌症。但是这些相同的T细胞已经进化出一种天然的“刹车”，在长时间的活动之后，这种“刹车”会降低它们的反应效力。我们已经开发出一种方法来减轻这种疲劳反应，提高CAR-T细胞对血液和实体癌症的活性。”

　　CAR-T细胞是嵌合抗原受体T细胞的缩写，由患者自身的T细胞进行基因改造而成，旨在通过识别细胞表面的特定蛋白质来追踪并杀死癌细胞。CAR-T细胞治疗方法方法在2017年成为全球头条新闻，当时美国FDA快速批准了其用于治疗复发性或无反应性急性淋巴细胞白血病的儿童。

　　但是，尽管血液癌症通常对CAR-T治疗有令人印象深刻的反应，但只有不到一半的接受治疗的患者可长期控制自己的病情。这通常是因为CAR-T细胞逐渐衰竭，丧失了强大的增殖能力并积极攻击癌细胞的能力。数年来，克服这种衰竭一直是癌症研究人员的主要目标。

　　Lynn和Mackall通过利用一项称为ATAC-Seq的技能，以了解有关T细胞耗尽时发生的情况以及是否有可能抑制这种衰竭。ATAC-Seq技能可准确定位调节电路过表达或表达不足的基因组区域。

　　Mackall说：“当我们使用这项技能比较健康和衰竭T细胞的基因组时，我们发现了基因表达模式的一些显着差异。” 特别是，研究人员发现，衰竭的T细胞表现出调节细胞蛋白质水平的主要基因的活性失衡，导致抑制其活性的蛋白质增加。

　　当研究人员通过过度表达c-Jun(一种增加与T细胞活化相关蛋白的表达的基因)修饰CAR-T细胞以恢复平衡时，他们发现即使在导致细胞衰竭的条件下，这些细胞仍在实验室中保持活跃并增殖。注射了人类白血病细胞的小鼠在使用改良CAR-T细胞治疗方法时比使用普通CAR-T细胞时寿命更长。此外，表达CAR-T的c-Jun细胞也能够减轻患有人骨肉瘤的实验室小鼠的肿瘤负担，延长其寿命。

　　“我们这些CAR-T细胞领域的人已经思考了一段时间，这些细胞是否也可以用来对抗实体肿瘤，”Mackall说。“现在我们已经开发出一种方法，可以使细胞不衰竭，并提高它们对小鼠实体瘤的活性。尽管还需要做更多的工作来在人类身上进行测试，但我们希望我们的发现将产生下一代CAR-T细胞，并为患有多种癌症的人带来显著的不同。”

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