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2022最新盘点丨国外肺癌靶向药物新进展,八大罕见肺癌靶点被攻克

【本文为疾病百科知识,仅供阅读】  2022-03-31  作者:厚朴方舟  

  随着靶向治疗药物的不断增多,肺癌已经进入精准治疗时代,如EGFR突变相关的靶向药物已从初代发展到第三代。但是,如KRAS、HER2、ROS1、RET、MET、NTRK、BRAF、EGFR20外显子插入突变等罕见靶点,药物的发展却较为缓慢。近年来,针对“罕见”突变的研究不断取得突破,罕见靶点的新药接连获批上市,肺癌罕见靶点的治疗逐渐迎来曙光。本文厚朴方舟将介绍国外肺癌靶向治疗新进展。

国外肺癌靶向治疗

  ▲图源:hscnews

零、本文摘要:肺癌各靶向靶向治疗新进展

  KRAS突变:世界初款KRAS靶向药获批上市

  HER2突变:Enhertu治疗肺癌生存期达到17.8个月

  ROS1突变:靶向药Taletrectinib疾病控制率达100%

  RET突变:非小细胞肺癌缓解率成倍增长

  MET突变:全球初款针对METex14跳跃改变的靶向药物

  NTRK突变:肺癌脑转移患者存活3年以上

  BRAF突变:多款药物已列入NCCN指南建议

  EGFR20外显子插入突变:两款靶向药物接连获批,实现“从无到有”

一、肺癌KRAS突变:世界初款KRAS靶向药获批上市

  2021年5月,美国FDA批准靶向抗癌药Lumakras(sotorasib,AMG 510)用于治疗先前已接受过至少一种系统方案、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。目前,Lumakras已被日本批准上市。

  Lumakras是初个也是唯1一个被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的靶向治疗。此前,针对KRAS基因一直未开发出精准的靶向药物,患者预后较差,KRAS靶向治疗存在未满足的临床需求。尤其是当KRAS G12C基因突变NSCLC患者进展后,二线治疗及以上可能面临“无药可用”的困境。

国外肺癌靶向治疗

  ▲图源:参考来源[1]

  2021年《新英格兰医学杂志》上发表的新CodeBreaK100数据[9]显示,Sotorasib治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌的缓解率达 37.1%,中位无进展生存期为6.8个月,中位生存期为12.5个月。

二、HER2突变:Enhertu治疗肺癌生存期达到17.8个月

  今年3月,《New England Journal of Medicine(新英格兰医学杂志)》发表的一项研究披露了Enhertu(trastuzumab deruxtecan,DS-8201)治疗HER2阳性非小细胞肺癌的突出效果。

国外肺癌靶向治疗

  ▲图源:参考来源[2]

  此次研究纳入了在标准治疗期间复发的不可切除或转移性HER2突变非小细胞肺癌患者。研究结果显示,截止到2020年7月,中位随访时间为13.1个月时,Enhertu治疗HER2阳性非小细胞肺癌的缓解率(ORR)为55%,中位缓解持续时间(DOR)为9.3个月,中位无进展生存期(PFS)为8.2个月,中位总生存期(OS)为17.2个月

三、ROS1突变:靶向药Taletrectinib疾病控制率达100%

  2021年ASCO大会中,研究人员共同公布了一种强效、选择性ROS1/NTRK抑制剂Taletrectinib治疗ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者的数据,以初步显示的结果来看,Taletrectinib对于既往未接受和接受过克唑替尼治疗的患者都表现出良好的效果。

国外肺癌靶向治疗

  ▲图源:参考来源[3]

  截止到2021年4月8日的数据显示,在存在ROS1融合基因的患者中,既往未接受过克唑替尼治疗的患者,Taletrectinib治疗的缓解率(ORR)高达93%,疾病控制率(DCR)为93%;先前接受过克唑替尼治疗的患者,Taletrectinib治疗的ORR达60%,疾病控制率(DCR)高达100%。

四、RET突变:非小细胞肺癌缓解率成倍增长

  2020年5月,FDA批准了初个RET抑制剂Retevmo(selpercatinib)用于治疗存在RET基因改变(突变或融合)的3种类型肿瘤患者:非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、其他类型的甲状腺癌

  今年,ASCO会议公布的数据显示了Selpercatinib在既往接受过治疗的RET融合阳性非小细胞肺癌患者中的治疗的效果,结果显示,与其他治疗方法相比,selpercatinib治疗的缓解率均成倍增长。

  结果显示,无论之前如何治疗,采用selpercatinib治疗后,缓解率均明显改善:化疗+免疫检查点抑制剂(ICI)(57% vs 14%);单药免疫(48% vs 3%)或化疗(58% vs 15%)。另外,与既往治疗相比,Selpercatinib 的中位治疗持续时间显着延长(11.8 个月 VS 3.4 个月)。

五、肺癌MET突变:全球初款针对METex14跳跃改变的靶向药物

  2021年2月,FDA批准了一款治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成人患者的药物——Tepmetko(tepotinib),Tepmetko是全球初个被批准用于治疗携带MET基因改变的晚期非小细胞肺癌患者的口服MET抑制剂。

国外肺癌靶向治疗

  ▲图源:参考来源[5]

  研究结果显示,Tepmetko在一线治疗非小细胞肺癌和先前接受过治疗的非小细胞肺癌患者中,均具有显著的效果,中位缓解持续时间(DOR)分别为10.8个月和11.1个月。

六、肺癌NTRK突变:肺癌脑转移患者存活3年以上

  在肺癌中,NTRK基因融合通常不与其它常见致癌驱动基因同时存在,虽然其在所有非小细胞肺癌中的发生率仅为0.2%,但在无常见已知突变的非小细胞肺癌中的发生率可增至3%。

  2018年11月,FDA批准初个广谱抗癌药Larotrectinib( LOXO-101,拉罗替尼)上市,用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。

  2021年ASCO摘要中公布了两项临床试验(NCT02576431和NCT02122913)的结果分析,结果显示,Larotrectinib在携带NTRK融合基因的晚期肺癌患者(包括脑转移患者)中具有高度活性、快速持久缓解、延长生存获益和长期安全性特征。

  具体数据为,在TRK融合阳性肺癌患者中,Larotrectinib的缓解率(ORR)73%,中位持续缓解时间为1.8个月;在已经出现中枢神经系统(CNS)转移的患者中,缓解率(ORR)为63%,中位总生存期为40.7个月

七、肺癌BRAF突变:多款药物已列入NCCN指南建议

  此前,针对BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南已将达拉非尼和曲美替尼联合方案列为优选一线治疗方案。2022年第 1 版非小细胞肺癌(NSCLC)指南中,增加了拉非尼单药和维莫非尼一线治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌的建议,此前的研究显示,新增方案有效性显著,并可改善双靶向治疗带来的毒性和耐受性[7]。

八、肺癌EGFR20外显子插入突变:两款靶向药物接连获批,实现“从无到有”

  EGFR第20号外显子插入突变患者仅占NSCLC患者的1-2%,十分罕见,且相比其他EGFR突变,EGFR第20号外显子插入突变患者预后更差。此前,一直没有针对第20外显子突变的治疗方法,当前可用的EGFR-TKI和化疗对这类患者的益处有限。

  2021年,两款针对EGFR外显子20插入突变的药物接连被美国FDA获批,标志着EGFR外显子20插入突变患者将迎来新的转机,不再无药可医!

  Rybrevant:21年5月,美国食品和药物管理局(FDA)批准EGFR-MET双特异性抗体Rybrevant(amivantamab-vmjw),用于治疗接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者[8]。

  Exkivity:21年9月,美国食品和药物管理局(FDA)已批准创新药物Exkivity(mobocertinib,TAK-788),用于治疗先前接受含铂化疗期间或之后病情进展、经FDA批准的检测方法证实为EGFR基因外显子20插入突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者[9]。

  总而言之,多款靶向药物的获批,将为罕见突变的肺癌患者带来新的治疗方向,显著延长患者的生存期。未来,研究人员将继续探索有关肺癌治疗的研究,旨在让更多肺癌患者受益。

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参考来源:

[1]FDA Approves LUMAKRAS™ (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer

[2]Li BT, Smit EF, Goto Y, Nakagawa K, Udagawa H, Mazières J, Nagasaka M, Bazhenova L, Saltos AN, Felip E, Pacheco JM, Pérol M, Paz-Ares L, Saxena K, Shiga R, Cheng Y, Acharyya S, Vitazka P, Shahidi J, Planchard D, Jänne PA; DESTINY-Lung01 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):241-251. doi: 10.1056/NEJMoa2112431. Epub 2021 Sep 18. PMID: 34534430.

[3] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9066 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9066-9066.

[4] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9020 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9020-9020.

[5]FDA Approves TEPMETKO® as the First and Only Once-daily Oral MET Inhibitor for Patients with Metastatic NSCLC with METex14 Skipping Alterations

[6] Larotrectinib Is Efficacious and Tolerable in NTRK-Fusion Positive CNS Tumors

https://www.cancernetwork.com/view/larotrectinib-is-efficacious-and-tolerable-in-ntrk-fusion-positive-cns-tumors

[7]2022.《NCCN肿瘤学临床实践指南:非小细胞肺癌》

[8] FDA Approves First Targeted Therapy for Subset of Non-Small Cell Lung Cancer | FDA

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-subset-non-small-cell-lung-cancer

[9] Takeda’s EXKIVITY™ (mobocertinib) Approved by U.S. FDA as the First Oral Therapy Specifically Designed for Patients with EGFR Exon20 Insertion+ NSCLC

https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-exkivity-mobocertinib-approved-by-us-fda/


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