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2022ASCO丨肺癌MET、KRAS、BRAF、EGFR 20ins等难治靶点有哪些新药可以选择

【本文为疾病百科知识,仅供阅读】  2022-08-15  作者:厚朴方舟  

  美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于今年6月3日-7日线上和美国芝加哥召开。大会中,非小细胞肺癌(NSCLC)治疗迎来众多新进展,靶向治疗和免疫治疗新药和联合治疗亮点不断,MET、KRAS、BRAF、EGFR 20ins等难治靶点也迎来了新的突破。

非小细胞肺癌靶向治疗

  ▲图源:medthority

一、MET靶点:两款药物显著提高MET突变肺癌治疗的效果

  间质上皮转化因子(MET)编码合成的蛋白c-MET,是一种可以与肝细胞生长因子(HGF)结合的受体酪氨酸激酶。c-MET通路正常表达时可促进组织的分化与修复,当表达或调节异常时则可促进肿瘤细胞的增殖与转移。MET通路的异常激活主要包括MET14外显子跳跃突变、MET扩增、重排和MET蛋白过表达等。目前认为,MET高水平扩增和14外显子跳跃突变是2种可治疗的变异,在非小细胞肺癌患者中发生率约5%。

  1.Rybrevant治疗肺癌缓解率可达57%

  Rybrevant(Amivantamab)为双特异性抗体,靶向于EGFR和MET,经FDA批准用于既往含铂化疗的EGFR 20ins突变非小细胞肺癌患者。出于对其双特异性的考量,CHRYSALIS研究探索了Rybrevant(Amivantamab)用于MET外显子14跳跃突变(METex14)非小细胞肺癌患者的效果。

  研究结果显示,Rybrevant(Amivantamab)的客观缓解率(ORR)为33%(既往未经治疗患者ORR为57%,既往未经MET抑制剂治疗患者ORR为47%,既往经MET抑制剂治疗患者ORR为17%);中位无进展生存期(PFS)达6.7个月(既往未经治疗患者中位PFS未达到,既往未经MET抑制剂治疗患者中位PFS为8.3个月,既往经MET抑制剂治疗患者中位PFS为4.2个月)。

非小细胞肺癌靶向治疗

  ▲Rybrevant的缓解率数据,图源:2022 ASCO年会

  2.Teliso-V联合奥希替尼效果显著,缓解率为58%

  研究显示,c-MET蛋白过表达通常与获得性耐药性相关。Telisotuzumab vedotin(Teliso-V)是一种抗c-Met抗体偶联药物,2022年1月获得美国FDA授予的突破性治疗认定(BTD),可用于治疗在铂类药物治疗期间或治疗后发生疾病进展、c-Met过表达的晚期/转移性表皮生长因子受体(EGFR)野生型非鳞状非小细胞肺癌患者。

  此次大会中,研究人员公布了Teliso-V联合奥希替尼治疗c-Met过表达且接受过奥希替尼方案治疗后进展的EGFR突变型转移性成人非小细胞肺癌患者的突出效果。

  研究结果显示,在既往接受奥希替尼治疗后进展的c-Met过表达非小细胞肺癌患者中,Teliso-V+奥希替尼耐受性良好,客观缓解率(ORR)为58%。

非小细胞肺癌靶向治疗

  ▲图源:2022 ASCO年会

二、KRAS靶点:Adagrasib治疗非小细胞肺癌疾病控制率达79.5%

  KRAS基因突变是早期发现的致癌基因突变之一,约在15%-20%的肺癌中存在。Adagrasib(MRTX849)作为KRAS G12C抑制剂,可以与KRAS G12C选择性不可逆结合,治疗KRAS基因突变的癌症患者。

  KRYSTAL-1是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期临床研究,旨在评估Adagrasib单药或作为联合治疗用于KRAS G12C突变晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性。本次Ⅱ期临床试验纳入了116名既往使用过含铂化疗方案和PD-1/L1的肺癌患者。

  研究结果显示,Adagrasib的客观缓解率(ORR)为42.9%,疾病控制率(DCR)为79.5%;中位缓解持续时间(DoR)为8.5个月,中位无进展生存期(PFS)为6.5个月,中位总生存期(OS)为12.6个月。

非小细胞肺癌靶向治疗

  ▲图源:2022 ASCO年会

  注:今年2月,美国FDA已受理KRAS G12C抑制剂Adagrasib(MRTX849)的新药申请(NDA):用于治疗既往接受过一次系统治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,有望成为第二款用于肺癌的第二款KRAS靶向药。

三、BRAF靶点:BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼治疗肺癌2年生存率达53%

  BRAF V600E突变约在2%的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中表达。此前的研究指出,BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼(D-T)与改善BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者的总生存率相关。

  此次大会中,IFCT-2004 BLaDE研究公布了BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼作为一线治疗或二线及以上治疗方案治疗晚期BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者的效果。

  研究结果显示,BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼作为二线及以上治疗方案的2年生存率(OS)为44.7%,中位无进展生存期(PFS)为10.4个月;客观缓解率(ORR)为73.8%;作为一线治疗方案的2年OS率为53%;中位PFS为18.2个月;ORR为82.9%。

非小细胞肺癌靶向治疗

  ▲图源:2022 ASCO年会

四、EGFR 20ins靶点:CLN-081治疗肺癌缓解率可达41%

  EGFR外显子20插入突变(EGFR 20ins)一直以来都是治疗的难点。CLN-081(前称TAS6417)是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可以选择性地靶向作用于表达EGFR突变型的细胞,目前已获得美国FDA突破性治疗的认定。

  此次大会中,研究人员公布了CLN-081用于EGFR 20ins突变的晚期非小细胞肺癌患者的结果。

  研究结果显示,在接受CLN-081任何剂量的73例可评估患者中,38.4%的患者确定达到部分缓解(PR),57.5%的患者病情稳定(SD);在接受CLN-081 100 mg BID治疗的39名可评价的患者中,41%的患者达到部分缓解,56.4%的患者病情稳定。

  总而言之,ASCO 2022年会中公布的多项针对肺癌罕见靶点的研究将为罕见突变的肺癌患者带来新的治疗方向,显著延长患者的生存期。关于ASCO 2022年会中的更多研究,厚朴方舟还将通过一系列文章带大家了解。

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参考来源:

2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年

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