乳腺癌是女性较常见的恶性肿瘤，乳腺癌患者中约半数以上为激素受体（HR）阳性，内分泌治疗是一种可以减少复发风险的靶向作用于雌激素的手段。内分泌治疗贯穿着乳腺癌患者从早期的新辅助治疗到术后辅助及复发挽救的全部临床过程中。接下来厚朴方舟医学顾问为您详细介绍一下治疗方案和相关治疗药物。

    乳腺癌内分泌治疗的原理是什么？

    由于乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，癌细胞的生长受体内多种激素的调控。

    其中，雌激素在大部分乳腺癌的发生发展中起着至关重要的作用，而内分泌治疗则是通过降低体内雌激素水平或抑制雌激素的作用，达到抑制肿瘤细胞的生长。

    乳腺癌内分泌治疗的药物有哪些？

    (1)激素受体调节剂：代表药物氟维司群。

    氟维司群的主要功能是下调雌激素受体，减少雌激素与受体的结合，抑制雌激素对乳腺癌细胞的促进作用。

    (2)芳香化酶抑制剂：如来曲唑(弗隆)、阿那曲唑(瑞宁得)、依西美坦(阿诺新)。

    芳香化酶是绝经后女性体内产生雌激素过程必需的一种活性酶，抑制芳香化酶，可以有效的减少体内雌激素水平，因而减少雌激素对肿瘤细胞的刺激作用。主要用于绝经后患者。

    (3)选择性雌激素受体调节剂：即雌激素竞争抑制剂，代表药物：他莫昔芬(三苯氧胺)。

    这类药物可以与乳腺癌细胞表面的激素受体结合，从而阻止体内正常雌激素和孕激素与受体的结合。

    (4)卵巢去势药物：代表药物戈舍瑞林(诺雷德)。

    绝经前女性体内雌激素主要由卵巢分泌，因而去除内分泌腺体或是抑制卵巢功能，亦是内分泌治疗的方法。

    以往用外科手术和射线卵巢切除，现在可以采用药物来达到类似的作用。

    乳腺癌治疗方案选择：

    单药内分泌治疗药物的选择

    1、他莫昔芬（tamoxifen,TAM）和第三代芳香化酶抑制剂（aromataseinhibitor,AI）从20世纪70年代起,TAM应用贯穿于乳腺癌内分泌治疗的整个过程中,而到了20世纪90年代,AI的研发取代了TAM在晚期乳腺癌内分泌治疗中的地位。目前，他莫昔芬为绝经前乳腺癌患者的术后辅助及晚期一线选择。AI已成为绝经后乳腺癌患者术后辅助及一线内分泌治疗的选择。

    2、AI和氟维司群

    对于绝经后HR＋HER2－晚期乳腺癌患者而言,一线单药内分泌治疗药物的效果:氟维司群＞AI＞TAM。因此对于未经内分泌治疗或TAM辅助治疗失败的患者,可选择氟维司群或AI,而氟维司群的效果优于AI；对于AI辅助治疗失败者,可选择氟维司群。

    联合治疗

    CDK4／6抑制剂是近几年乳腺癌治疗领域的重大突破,CDK4／6抑制剂能够有效地克服内分泌耐药,不但可以延长内分泌治疗的时长,在一定程度上也能推迟患者进入化疗的时间。3种CDK4／6抑制剂palbociclib、abemaciclib和ribociclib的效果已经被证实。PI3K-mTOR通路是细胞内重要的信号通路,参与细胞的增殖、分化和凋亡。PI3K激活已经被证实可导致雌激素受体（estrogenreceptor,ER）水平降低,从而降低内分泌治疗的反应程度。

    1、CDK4／6抑制剂联合AI

    2015年2月美国食品药品管理局（FDA）批准了palbociclib联合来曲唑一线治疗HR＋HER2－晚期乳腺癌,这是基于随机Ⅱ期研究PALOMA1及Ⅲ期研究PALOMA2的阳性结果。2017年3月,FDA批准ribociclib联合来曲唑一线治疗绝经后HR＋HER2－晚期乳腺癌,这是基于Ⅲ期研究MONALEESA-2的结果,与来曲唑单药比较,ribociclib联合来曲唑明显改善了患者的PFS（未达到vs14.7个月,P＜0.001）,中位OS亦未达到。2018年2月,FDA又批准abemaciclib联合AI一线治疗HR＋晚期乳腺癌。Ⅲ期研究MONARCH3评估了abemaciclib联合非甾体类AI（阿那曲唑／来曲唑）一线治疗HR＋晚期乳腺癌的效果,与单药比较,联合治疗可延长患者的PFS（未达到vs14.7个月,P＜0.001）,并增加ORR（59％vs44％,P＝0.004）,同时使肿瘤进展或死亡风险降低46％。综上所述,3种CDK4／6抑制剂联合AI治疗晚期乳癌得到一致的结果,患者PFS获益均极其显著,故先后被FDA批准用于一线治疗HR＋HER2－晚期乳腺癌。

    2、CDK4／6抑制剂联合氟维司群

    对于既往内分泌治疗（TAM或AI）进展的患者,可选择CDK4／6抑制剂联合氟维司群。PALOMA3研究显示:既往内分泌（AI／TAM）治疗进展,palbociclib联合氟维司群较氟维司群单药可明显改善PFS（9.5个月vs4.6个月,P＜0.0001）；基于PALOMA3结果显示:2016年FDA批准palbociclib＋氟维司群用于内分泌治疗后进展的HR＋HER2-晚期乳腺癌患者的治疗。

    3、mTOR抑制剂联合TAM

    对AI耐药的晚期乳腺癌患者,一线内分泌治疗可选择依维莫司＋TAM。在TAMRAD研究中发现依维莫司＋TAM较TAM单药可使患者的TTP明显延长（8.6个月vs4.5个月,P＝0.0021）,疾病进展风险降低46％。

    4、mTOR抑制剂联合AI

    对于非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者,可选用mTOR抑制剂联合甾体类AI,Ⅲ期临床研究BOLERO-2显示:在AI辅助治疗时进展或辅助治疗结束后12个月内进展,或晚期疾病应用非甾体类AI治疗进展或结束治疗1个月内复发或进展的晚期乳腺癌患者,依维莫司联合依西美坦较依西美坦单药明显延长了患者的PFS（7.8个月vs3.2个月,P＜0.0001）,但应注意联合用药的不良反应,如较常见的口腔炎和少见但严重的间质性肺炎。随后的单臂研究BOLERO-4结果显示:采用依维莫司联合来曲唑一线治疗HR＋HER2-晚期乳腺癌时,患者的PFS可达22.0个月,中位OS尚未达到。该研究为HR＋HER2－晚期乳腺癌一线应用mTOR抑制剂＋AI提供了依据。

    5、mTOR抑制剂联合氟维司群

    对于AI耐药的绝经后晚期乳腺癌患者,亦可选择依维莫司联合氟维司群治疗。PrECOG0102研究评估了氟维司群联合依维莫司或安慰剂治疗AI耐药的HR+晚期乳腺癌患者的效果,氟维司群联合依维莫司可使患者的中位PFS延长（10.3个月vs5.1个月,P＝0.02）,2组患者的ORR相似,但依维莫司组患者的CBR明显高于安慰剂组（63.6％vs41.5％,P＝0.01）。

    国外治疗乳腺癌内分泌的治疗方案介绍：

    据我国大的海外医疗服务机构厚朴方舟获悉，由来自美国贝勒医学院和华盛顿大学医学院McDonnell基因研究所的研究者牵头开展了一项研究，对乳腺癌的内分泌治疗前后基因组和转录组改变进行了分析，揭示了乳腺癌基因组的极端复杂性和对抗雌激素治疗的不同反应。研究结果发表在NatureCommunications杂志。

    以上就是关于乳腺癌内分泌治疗方案的介绍，希望能对患者有所帮助，如果您想了解更多关于国外治疗乳腺癌内分泌的治疗方案，可以联系我们医学顾问老师吗，为您详细介绍其治疗方案和费用。

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