乳腺癌是常见的恶性肿瘤，虽然相比其他恶性肿瘤，早期乳腺癌生存率较高，但是如果不能早期发现乳腺癌，出现远处转移，治疗也较为困难。但是，随着医疗技术的不断进步，研究人员的深入探索，转移性乳腺癌的治疗也有了新的进展，转移性乳腺癌患者生存率逐步提升。那么，转移性乳腺癌有哪些先进治疗方法可显著延长生存期呢?HR阳性、HER2阳性、三阴性乳腺癌各种哪些治疗方?

▲图源：projectpink

2021年7月发表在《SEMINARS IN ONCOLOGY 》杂志中的一篇文献总结了截止到目前转移性乳腺癌治疗的里程碑式试验，这些试验的研究结果改变了乳腺癌的治疗，为转移性乳腺癌患者生存期的延长做出了巨大贡献[1]。

▲图源：参考文献[1]

一、HR阳性转移性乳腺癌无进展生存期显著延长

内分泌治疗与CDK4/6抑制剂的联合治疗改善了转移性乳腺癌的生存率，已经成为HR阳性转移性乳腺癌患者的一线标准治疗。

内分泌治疗代表药物：选择性雌激素受体调节剂(SERM)：他莫西芬/托瑞米芬;芳香化酶抑制剂(AI)：阿那曲唑/来曲唑/依西美坦;选择性雌激素受体降解剂(SERD)：氟维司群

CDK4/6抑制剂代表药物：哌柏西利、阿贝西利、Ribociclib

针对CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的四项临床研究——PALOMA-2、MONALESSA-2、MONARCH-3和MONALESSA-7，均入组了一线治疗的HR阳性转移性乳腺癌患者，尽管四项临床研究的无进展生存率有些许不同，但是与单独采用内分泌治疗相比，均显著延长(PALOMA-2：24.8个月vs 14.5个月[2];MONALESSA-2：25.3个月vs 16.0个月[3];MONARCH-3：28.18个月vs 14.76个月[4];MONALESSA-7：23.8个月vs 13.0个月[5])。

截止到目前，四项研究中，只有MONALESSA-7研究的总生存率数据有了初步结果，研究显示，随访45个月时，Ribociclib联合内分泌治疗绝经前和围绝经期的转移性乳腺癌患者总生存率为70.2%，仅采用内分泌治疗的总生存率为46.0%[6]。

▲图源：参考文献[6]

HR阳性转移性乳腺癌耐药性被克服，无进展生存期翻倍

PI3K抑制剂和mTOR抑制剂可克服内分泌治疗耐药性。

PI3K抑制剂和mTOR抑制剂代表药物：依维莫司、alpelisib

乳腺癌内分泌治疗后的耐药可能与PI3K/AKT/mTOR信号传导通路的激活有关。

Ⅲ期BOLERO-2研究证实，对非甾体类AI治疗失败的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者，与依西美坦单药组比较，依维莫司联合依西美坦患者的无进展生存期(10.6个月vs 4.1个月)明显延长。

II 期 PrE0102研究表明，对于AI耐药的HR阳性晚期乳腺癌患者，对比氟维司群单药，依维莫司联合氟维司群的无进展生存期翻倍(10.3 个月 vs 5.1 个月)。

二、HER2阳性转移性乳腺癌经化疗联合靶向治疗显著延长生存期

多项研究显示，在紫杉类基础上联合单克隆抗体可以显著延长HER2阳性转移性乳腺癌的生存期。在二线或后线治疗中，抗体药物偶联物(ADC)和酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)具有持久的抗肿瘤活性，显现出良好的生存益处，并且在脑转移患者中具有令人鼓舞的效果。

1.单克隆抗体药物代表：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、margetuximab

H0648g和 M77001研究证实，在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗，能够显著提高转移性乳腺癌患者的总生存期( H0648g：25.1个月 v 20.3个月[7];M77001：31.2个月vs 22.7 个月[8])，确立了曲妥珠单抗联合紫杉类在HER2阳性转移性乳腺癌一线标准治疗的地位。

曲妥珠单抗治疗进展后，持续抑制HER2通路能够持续带来生存获益。在 III 期 EGF 104900 研究中，曲妥珠单抗治疗进展后，与单独使用拉帕替尼相比，曲妥珠单抗联合拉帕替尼显示出生存期优势(14个月 vs 9.5个月) 。

Margetuximab是一款靶向HER2新型单克隆抗体药物。III 期 SOPHIA研究证实，在先前接受过≥2种抗HER2治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者中，与曲妥珠单抗联合化疗相比，margetuximab联合化疗无进展生存期显著延长(5.8个月 vs 4.9个月)。

2.抗体药物偶联物(ADC)代表药物：恩美曲妥珠单抗(T-DM1)、Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)

EMILIA研究证实，相对于拉帕替尼联合卡培他滨，单药T-DM1 治疗有更显著的无进展生存期和总生存期获益(中位PFS：9.6个月vs6.4个月 ;中位OS：30.9 个月vs 25.1 个月[9])。

II 期DESTINY-Breast01研究证实，DS-8201在经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者中缓解率达到了61.4%，缓解持续时间(DoR)达20.8个月，疾病控制率(DCR)为 97.3%，中位无进展生存期(PFS)为19.4个月，中位总生存期(OS) 为 24.6 个月。

3.酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)代表药物：吡咯替尼、拉帕替尼、neratinib、tucatinib

EGF100151研究显示，拉帕替尼联合卡培他滨较单药卡培他滨可延长生存期(75.0周vs 64.7周)，降低死亡风险20%[9]。

PHOEBE研究结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨的无进展生存期明显优于拉帕替尼联合卡培他滨组(12.5个月vs 6.8个月)[10]。

NALA研究显示，既往接受过≥2种靶向治疗的转移性 HER2 阳性乳腺癌患者，neratinib联合卡培他滨，比拉帕替尼联合卡培他滨可显著延长无进展生存期。

HER2CLIMB研究显示，tucatinib联合曲妥珠单抗+卡培他滨后线治疗显著延长无进展生存期及总生存率( PFS：7.8 个月vs 5.6 个月;2年总生存率：44.9%vs26.6%)，特别是对于脑转移患者，显著降低了疾病进展或死亡风险(1 年无进展生存率：24.9%vs 0)。

四、转移性三阴性乳腺癌免疫治疗的效果显著，生存期延长近一倍

由于缺乏药物靶点，三阴性乳腺癌仍然是难治的乳腺癌类型之一。目前，采用免疫治疗来提高三阴性乳腺癌的预后效果是三阴性乳腺癌治疗的主要策略，另外，一些靶向治疗，如PARP抑制剂也在三阴性乳腺癌治疗领域有了突出表现。

III期IMpassion130研究显示，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗转移性或不可切除局部晚期三阴性乳腺癌，可显著提高无进展生存期(7.2个月vs 5.5个月)，特别是在PD-L1表达阳性的人群中，取得了生存期的获益(25.0 个月vs 15 个月)[11]。

另外，KEYNOTE-355研究显示，PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗在肿瘤表达PD-L1且合并阳性评分(CPS)≥10的患者中相比化疗可以显著提高无进展生存期(9.7 个月vs 5.6 个月)，降低疾病进展或死亡风险35%[12]。

总而言之，随着医疗技术的不断进步，靶向治疗和免疫治疗在转移性乳腺癌的治疗中起到越来越重要的位置，为无数乳腺癌患者提供了新的就医方向。厚朴方舟作为国内海外医疗服务机构的佼佼者，与世界乳腺癌权威专家均有着深入的合作关系，可以为乳腺癌患者提供远程会诊及一站式出国看病，确定理想诊治方案。如有需要或希望了解更多乳腺癌治疗内容，可以拨打热线400-086-8008或在线联系医学顾问。

参考来源：

[1] Lu P, Santa-Maria CA, Ballinger TJ, Sheng JY. Landmark trials in the medical oncology management of metastatic breast cancer. Semin Oncol. 2021 Jul 16:S0093-7754(21)00039-7. doi: 10.1053/j.seminoncol.2021.06.003. Epub ahead of print. PMID: 34364700.

[2] Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer | NEJM

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1607303

[3] Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap YS, Sonke GS, Paluch-Shimon S, Campone M, Petrakova K, Blackwell KL, Winer EP, Janni W, Verma S, Conte P, Arteaga CL, Cameron DA, Mondal S, Su F, Miller M, Elmeliegy M, Germa C, O'Shaughnessy J. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ann Oncol. 2018 Jul 1;29(7):1541-1547. doi: 10.1093/annonc/mdy155. Erratum in: Ann Oncol. 2019 Nov 1;30(11):1842. Erratum in: Ann Oncol. 2019 Nov;30(11):1842. PMID: 29718092.

[4] Abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer: MONARCH 3 updated results in prognostic subgroups | npj Breast Cancer

https://www.nature.com/articles/s41523-021-00289-7#Sec6

[5] MONALEESA-7 Shows Overall Survival Benefit for Ribociclib/Endocrine Therapy - The ASCO Post

https://ascopost.com/issues/june-10-2019/monaleesa-7-shows-overall-survival-benefit-for-ribociclibendocrine-therapy/

[6] Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer | NEJM

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1903765

[7] Safety of Treatment of Metastatic Breast Cancer With Trastuzumab Beyond Disease Progression | Journal of Clinical Oncology

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2004.06.557

[8] Randomized Phase II Trial of the Efficacy and Safety of Trastuzumab Combined With Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer Administered As First-Line Treatment: The M77001 Study Group | Journal of Clinical Oncology

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2005.04.173

[9] Cameron D, Casey M, Oliva C, Newstat B, Imwalle B, Geyer CE. Lapatinib plus capecitabine in women with HER-2-positive advanced breast cancer: final survival analysis of a phase III randomized trial. Oncologist. 2010;15(9):924-34. doi: 10.1634/theoncologist.2009-0181. Epub 2010 Aug 24. PMID: 20736298; PMCID: PMC3228041.

[10] Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial - The Lancet Oncology

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(20)30702-6/fulltext

[11] Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer | NEJM

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1809615

[12] KEYNOTE-355: Pembrolizumab Plus Chemotherapy Improves Progression-Free Survival in PD-L1–Enriched Advanced Triple-Negative Breast Cancer - The ASCO Post

https://ascopost.com/issues/january-25-2021/keynote-355-pembrolizumab-plus-chemotherapy-improves-progression-free-survival-in-pd-l1-enriched-advanced-triple-negative-breast-cancer/

[13]医脉通

厚朴方舟2012年进入海外医疗领域，总部位于北京，建立了由全球权威医学专家组成的美日名医集团，初个拥有日本政府官方颁发的海外医疗资格的企业。如果您有海外就医的需要，请拨打免费热线400-086-8008进行咨询！

本文由厚朴方舟编译，版权归厚朴方舟所有，转载或引用本网版权所有之内容须注明"转自厚朴方舟官网（www.hopenoah.com）"字样，对不遵守本声明或其他违法、恶意使用本网内容者，本网保留追究其法律责任的权利。

上一篇：日本乳腺癌权威专家介绍 下一篇：晚期乳腺癌手术联合新辅助治疗生存率大大提高