近日，美国国家综合癌症网络(NCCN)指南更新了2022年第 1 版非小细胞肺癌(NSCLC)指南，新指南的主要更新内容集中在靶向治疗方面，包括EGFR、ALK、KRAS G12C、BRAF V600E等在内的靶点治疗均有新改变，还增加了两个新兴靶点的治疗方案。

▲图源：medpagetoday

EGFR突变非小细胞肺癌

针对携带EGFR 经典突变的晚期非小细胞肺癌患者的治疗，NCCN指南仍然建议一二三代 EGFR TKI。

注：一代靶向治疗药物，包括吉非替尼、厄洛替尼等(作用靶点均为EGFR 19号外显子缺失突变(Del19)、EGFR 21号外显子突变(L858R))。这些药物与靶点的结合并不牢固，结合一段时间就分开了，因此被称为可逆的靶向药物。以阿法替尼为代表的二代靶向治疗药物会不可逆地与靶点结合，锁住靶点不让它“作恶”，同时二代相比一代作用靶点更加广泛，这是二代靶向药物与一代靶向药物在作用机理上显著的区别。三代靶向药物为奥希替尼，相比于一代、二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI奥希替尼可以有效穿透血脑屏障,更好的发挥颅内抗肿瘤效果。

此次NCCN指南更新了EGFR突变的非小细胞肺癌患者辅助治疗部分，指南指出，三代EGFR TKI奥希替尼作为非小细胞肺癌手术治疗后辅助治疗的效果十分显著，可使所有入组人群获益，因此建议ⅠB～ⅢA 期所有患者使用。

新指南还增加了针对罕见EGFR 突变的治疗建议，EGFR S768I，L861Q 和/或 G719X 突变治疗应优先选择阿法替尼或奥希替尼，其他建议还包括厄洛替尼，吉非替尼或达克替尼。

EGFR ex20 突变非小细胞肺癌

T790M 以外的 EGFR ex20 突变是一组异质性疾病，通常对一二三代 EGFR TKI 无效。尤其是 EGFR ex20ins突变，既往并未有相关的药物获批。

2021年， Amivantamab 和 Mobocertinib 两个药物先后获批，显著提高了晚期EGFR ex20 突变患者的预后。

2021年5月，FDA批准Rybrevant(amivantamab)用于治疗铂化疗失败后进展的EGFR 20外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌患者。研究数据显示，接受Rybrevant治疗的患者中，缓解率为41%，中位缓解持续时间(DOR)为11.1个月。

▲图源：参考来源[2]

2021年9月，FDA批准了另一款EGFR 20外显子插入突变靶向药——Mobocertinib(Exkivity，TAK-788)用于局部晚期或转移性NSCLC。数据显示，经Mobocertinib治疗的中位无进展生存期可达7.3个月，中位缓解持续时间(DOR)为17.5个月、疾病控制率(DCR)为78%、1年生存率达70%。

▲图源：参考来源[3]

ALK突变非小细胞肺癌

指南新增 Lorlatinib 作为 ALK G1202R 突变的治疗建议;克唑替尼治疗进展后，Lorlatinib 也为后续治疗选择。同时建议对于有限转移的患者，针对多病灶的治疗可作为治疗选择。

2018年11月，美国FDA批准第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)Lorbrena(lorlatinib,劳拉替尼)上市,用于治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

KRAS G12C突变非小细胞肺癌

NCCN指南建议Lumakras(sotorasib)作为KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的治疗选择，但是 G12C 位点之外的突变反应未经过前瞻性评估，尚无法应用。

今年5月，美国食品和药物管理局(FDA)批准靶向抗癌药Lumakras(sotorasib)用于治疗先前已接受过至少一种系统治疗、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。相关阅读：全球头个KRAS靶向药获批上市，用于非小细胞肺癌患者

▲图源：参考来源[4]

BRAF V600E突变非小细胞肺癌

针对BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者，达拉非尼和曲美替尼联合依旧是一线治疗方案。此次新版NCCN指南中新增加了对拉非尼单药和维莫非尼一线治疗的建议，此前的研究显示，新增方案有效性显著，并可改善双靶向治疗带来的毒性和耐受性。

RET 重排非小细胞肺癌

随着普拉替尼和 Selpercatinib 这些特异性靶向药物的获批，效果有限且不良反应发生率高的多激酶抑制剂(MKI)地位不再。新版指南去掉了对凡德他尼的建议，但是卡博替尼还依旧保留。

Retevmo(selpercatinib)LOXO-292 是一种RET激酶抑制剂，可以阻断RET的活性，帮助阻止癌细胞生长。Retevmo(selpercatinib)是第1个被批准用于治疗携带RET基因变异的癌症精准治疗。2020年5月，RET抑制剂Retevmo获得美国FDA批准上市，治疗成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌患者。

新兴靶点：高水平 MET 扩增

多项研究显示，MET 抑制剂对于高水平 MET 扩增治疗有效：

●GEOMETRY mono -1 研究中，MET GCN ≥ 10 的患者接受 Capmatinib 治疗，经治和初治患者的缓解率分别是 29% 和 40%;

●VISION 研究中，Tepotinib 的缓解率为 41.7%，中位无进展生存期4.2 个月。

因此，此次NCCN指南新增了 Capmatinib 和 Tepotinib 的治疗建议。

新兴靶点——ERBB2(HER2)突变

NCCN 指南新增 T-DM1 和 T-DXd 两个抗体偶联药物(ADC)的治疗建议：

●T-DM1 治疗 18 例 HER2 突变非小细胞肺癌患者的缓解率达到 44%;

●T-DXd 治疗 91 例 HER2 突变非小细胞肺癌患者的缓解率达到 55%，中位反应持续时间9.3 个月，中位无进展生存期 8.2 个月，中位总生存17.8 个月。

目前，多款创新治疗方法的出现为肺癌患者的治疗带来了新的希望。NCCN指南针对非小细胞肺癌治疗也进行了更新，旨在延长更多肺癌患者的生存期。

但是，以上创新治疗并不适用于所有肺癌患者，肺癌患者具体应选择哪种治疗手段，还需要根据患者的身体情况、病理分型、分期等综合判断，因此肺癌患者应寻找权威的医生诊治，确定理想治疗方案。厚朴方舟作为国内知名海外医疗服务机构，与日本、美国、英国100多家权威医院有着深入的合作关系，可以为肺癌患者预约铃木健司教授、久保田馨教授等世界知名肺癌专家，并提供一站式出国看病服务，提高肺癌患者的预后。如希望了解更多肺癌治疗内容，或有意向咨询世界权威肺癌专家意见的，可以拨打免费热线电话400-086-8008联系我们。

参考来源：

[1]2022.《NCCN肿瘤学临床实践指南：非小细胞肺癌》

[2] New Data on RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) in Combination with Lazertinib Show Early Activity in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Whose Disease Has Progressed After Both Osimertinib and Platinum-Based Chemotherapy | Johnson & Johnson

https://www.jnj.com/new-data-on-rybrevant-amivantamab-vmjw-in-combination-with-lazertinib-show-early-activity-in-patients-with-non-small-cell-lung-cancer-whose-disease-has-progressed-after-both-osimertinib-and-platinum-based-chemotherapy

[3] Takeda’s EXKIVITY™ (mobocertinib) Approved by U.S. FDA as the First Oral Therapy Specifically Designed for Patients with EGFR Exon20 Insertion+ NSCLC

https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-exkivity-mobocertinib-approved-by-us-fda/

[4]FDA Approves LUMAKRAS™ (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer

https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-lumakras-sotorasib-the-first-and-only-targeted-treatment-for-patients-with-kras-g12c-mutated-locally-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-301301808.html

[5] FDA approves selpercatinib for lung and thyroid cancers with RET gene mutations or fusions | FDA

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-selpercatinib-lung-and-thyroid-cancers-ret-gene-mutations-or-fusions

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