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研究发现胃肠道间质瘤生长机制,新药有望抑制肿瘤生长

【本文为疾病百科知识,仅供阅读】  2020-12-21  作者:厚朴方舟  

胃肠道间质瘤(GIST)是一种软组织肉瘤。大多数胃肠道间质瘤都是由KIT或PDGFRA致癌基因突变引起的,但还有约15%的胃肠道间质瘤并不具有这些突变。然而,由于缺乏KIT或PDGFRA基因突变,进而导致了细胞代谢关键酶琥珀酸脱氢酶(SDH)的表达缺失。这类胃肠道间质瘤具有很强的耐药性。麻省总医院癌症中心的 Bradley E. Bernstein博士和同事们通过研究SDH缺陷型胃肠道间质瘤是如何发展的,证实了表观遗传改变会导致SDH缺陷型胃肠道间质瘤的生长,并将这一研究发现发表在《Nature》期刊上。这一发现有望为胃肠道间质瘤带来新的治疗策略。

胃肠道间质瘤

▲图源:Nature


表观遗传畸变在癌症中很普遍,但人们对其潜在的机制和因果关系仍然知之甚少。关于SDH缺乏如何促进GIST发育的线索来自表观遗传学,即对DNA外部修饰的研究,这些修饰使相关基因“开启”或“关闭”。在SDH缺陷型肿瘤中,一种称为DNA甲基化的表观遗传过程异常活跃。甲基化过高会破坏“绝缘子”蛋白,这种蛋白可以保护基因免受环境中不适当信号的影响。

SDH缺陷型胃肠道间质瘤

▲图源:Nature

研究人员发现,在SDH缺陷型胃肠道间质瘤中,癌基因FGF3、FGF4和KIT周围都发生了绝缘子被破坏,从而导致启动开关和致癌基因之间的异常接触。

为了炎症靶向KIT和FGF的药物是否可以阻止SDH缺陷型GIST的生长,研究人员将人类SDH缺陷型GIST肿瘤移植到小鼠中,建立了一个小鼠模型进行实验研究。

结果显示,用舒尼替尼(sunitinib)治疗对小鼠肿瘤生长的影响很小。但是使用BGJ-398(一种尚在研究的FGFR激酶抑制剂)治疗,在整个给药期间完全抑制了肿瘤的生长。并且舒尼替尼与BGJ-398药物组合也可以显著移植肿瘤的生长。

胃肠道间质瘤机制

▲图源:Nature


BGJ-398抑制肿瘤生长提示FGF信号在胃肠道间质瘤发生过程中起关键作用。实验模型中联合治疗的成功表明,FGF和KIT通路均可驱动SDH缺陷型胃肠道间质瘤,并支持潜在表观遗传变化的重要性。这项研究发现将为治疗SDH缺陷型胃肠道间质瘤和其他癌症开辟新的治疗途径。


参考来源:

[1]https://advances.massgeneral.org/oncology/journal.aspx?id=1718

[2]Flavahan, W.A., Drier, Y., Johnstone, S.E. et al. Altered chromosomal topology drives oncogenic programs in SDH-deficient GISTs. Nature 575, 229–233 (2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1668-3

审核:麻省总医院


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美国权威医学专家

Colin Weekes教授在波士顿哈佛医学院的血液学/肿瘤学系任职,同时是麻省总医院Tucker Gosnell胃肠癌中心胰腺癌医学肿瘤研究主任,专注于胰腺癌患者的临床和转化研究,他所带领的研究小组的目标是将生物学原理纳入胰腺癌患者的治疗中。目前他正在与基础科学家合作,旨在将靶向治疗和疾病反应的生物标志物整合到临床试验开发中。 除了从事胰腺癌的工作外,Weekes博士还致力于胃肠道恶性肿瘤的早期药物开发。他的临床兴趣包括胰腺癌,结肠癌和直肠癌,以及肝癌,包括胆管癌和肝细胞癌。他可以治疗多种类型的癌症患者,包括结肠直肠癌,食道癌,胆囊癌,胃肠道癌,肝癌和胃癌。 履历 Colin W
【医学教育】 •麻省大学医学院医学博士 •布莱根妇女医院住院医生 •丹娜法伯癌症研究所专科培训 美国委员会认证 •内科医学,美国内科医学委员会 •美国内科医学委员会肿瘤内科 【关于劳拉·斯普林医生介绍】 Spring医生是麻省总医院癌症中心和哈佛医学院的临床试验/翻译研究人员和乳腺癌肿瘤专家。她获得了内科和内科肿瘤学的董事会认证。 Spring医生完成了在布莱根妇女医院的住院医

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