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不可成药的KRAS靶点被攻克,肺癌、胰腺癌、结直肠癌等多癌种有望获益

【本文为疾病百科知识,仅供阅读】  2021-07-05  作者:厚朴方舟  

KRAS是一种调节细胞生长的开关,然而,当基因发生突变时,KRAS会使细胞不受控制地生长并激活下游通路。这会导致细胞增殖和癌症生长,进而导致转移。KRAS 突变存在于大约 25% 的肿瘤中,使其成为与癌症相关的常见基因突变之一。

KARS突变

▲图源:参考来源[1]

KRAS 导致了32% 的肺癌、40% 的结直肠癌和 85% 至 90% 的胰腺癌病例。包括G12C、G12D 和 G12R 等是比较常见的 KRAS 突变类型。KRAS 蛋白体积小,表面光滑,不容易被靶向追踪。此外,它还与处于激活状态的 GTP 紧密结合,这使得阻断激活的 KRAS 具有挑战性。

现有的方法能够直接阻断特定KRAS 突变类型,如 G12C。2021年5月,靶向特定KRAS基因突变的抗癌方法KRAS G12C抑制剂Lumakras(sotorasib)获批上市,标志着近40年来KRAS基因突变的临床研究的重大进展。此后,KRAS基因突变的临床研究纷纷涌现。

通过临床试验,研究人员正在探索是否有可能阻断 KRAS 激活的下游信号通路,称为 MAPK 通路。


靶向KRAS G12D的临床试验

MD安德森癌症中心正在开展一项用于治疗具有 KRAS G12D 突变的转移性胰腺癌药物的Ⅰ期实验。实验的对象为转移性胰腺癌、胰腺导管腺癌、IV期胰腺癌 AJCC v8的患者。

KARS G12D突变

▲图源:参考来源[2]

该试验研究了间充质基质细胞衍生的外泌体与 KRAS G12D siRNA(iExosomes)在治疗患有已扩散到身体其他部位的 KRAS G12D 突变的胰腺癌参与者中的更佳剂量和副作用。

与此同时在美国丹娜法伯癌症研究所还有一项针对有KRAS G12D 突变的Ⅰ期临床实验——比卡拉治疗方法(BCA101)也正在进行。该项实验中的研究药物 BCA101 是一种化合物,同时针对 EGFR 和 TGFβ。根据临床前数据,这种双功能抗体可能对 EGFR 驱动的肿瘤患者发挥协同作用。

这是一项 1/1b 期、开放标签研究,包括药物剂量递增研究部分(A 部分),和单药 BCA101 和 BCA101 加派姆单抗(K药)组合的效果研究(B 部分)。


其中单药 BCA101 的实验组对象包括:

1、PD-L1 阴性、EGFR 扩增的鳞状细胞肺癌 (SqCLC);

2、RAS 野生型、微卫星稳定的结直肠癌 (RAS wt, MSS CRC);

3、EGFR 扩增的三阴性乳腺癌

4、任何具有 KRAS G12D 或 G13D 突变的实体瘤。

BCA101 和派姆单抗组合的实验组对象包括:

1、头颈部鳞癌(HNSCC)

2、肛管鳞状细胞癌(SCCAC)


通过结合 KRAS 的直接抑制剂和下游抑制剂,该领域正在进入一个激动人心的创新临床试验时代,这些试验有可能改善这种突变患者的预后并提高其生存率。

除了以上临床研究外,还有不少针对 KRAS 的临床试验正在进行中。根据不完全统计,全球关于RAS(KRAS,NRAS和HRAS)靶向治疗临床研究30余项,未来将会有越来越多的关于KRAS药物诞生,攻克更多抗癌难关。

KARS突变

▲全球KRAS突变临床研究阶段的联合方法项目,图源:参考来源[4]

厚朴方舟作为国内海外医疗服务机构的佼佼者,与MD安德森癌症中心和丹娜法伯癌症研究所有着深度合作关系,希望参与KRAS突变的相关临床试验的患者,或希望了解更多KRAS突变新研究的患者,可以拨打热线400-086-8008联系我们。


参考来源:

[1]MD安德森癌症研究中心

https://www.mdanderson.org/cancerwise/targeting-the-kras-mutation-for-more-effective-cancer-treatment.h00-159458478.html

[2]美国国家医学图书馆

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03608631

[3]美国国家医学图书馆

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04429542

[4]RAS-targeted therapies Amanda R. Moore, Scott C. Rosenberg, Frank McCormick & Shiva Malek?


厚朴方舟2012年进入海外医疗领域,总部位于北京,建立了由全球权威医学专家组成的美日名医集团,初个拥有日本政府官方颁发的海外医疗资格的企业。如果您有海外就医的需要,请拨打免费热线400-086-8008进行咨询!

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美国权威医学专家

Colin Weekes教授在波士顿哈佛医学院的血液学/肿瘤学系任职,同时是麻省总医院Tucker Gosnell胃肠癌中心胰腺癌医学肿瘤研究主任,专注于胰腺癌患者的临床和转化研究,他所带领的研究小组的目标是将生物学原理纳入胰腺癌患者的治疗中。目前他正在与基础科学家合作,旨在将靶向治疗和疾病反应的生物标志物整合到临床试验开发中。 除了从事胰腺癌的工作外,Weekes博士还致力于胃肠道恶性肿瘤的早期药物开发。他的临床兴趣包括胰腺癌,结肠癌和直肠癌,以及肝癌,包括胆管癌和肝细胞癌。他可以治疗多种类型的癌症患者,包括结肠直肠癌,食道癌,胆囊癌,胃肠道癌,肝癌和胃癌。 履历 Colin W
【医学教育】 •麻省大学医学院医学博士 •布莱根妇女医院住院医生 •丹娜法伯癌症研究所专科培训 美国委员会认证 •内科医学,美国内科医学委员会 •美国内科医学委员会肿瘤内科 【关于劳拉·斯普林医生介绍】 Spring医生是麻省总医院癌症中心和哈佛医学院的临床试验/翻译研究人员和乳腺癌肿瘤专家。她获得了内科和内科肿瘤学的董事会认证。 Spring医生完成了在布莱根妇女医院的住院医

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